一种氨甲环酸的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种氨甲环酸的合成方法。本发明专利技术的方法，以对苯二甲酸/对苯二甲酸酯为原料，经过加氢、氨化脱水、水解、加氢等步骤合成氨甲环酸。本发明专利技术的合成氨甲环酸的方法，原料成本低，工艺简单，路线绿色，反应过程污染少，可连续操作，效率高。效率高。

【技术实现步骤摘要】
一种氨甲环酸的合成方法


[0001]本专利技术涉及医药化学合成领域，具体而言，涉及一种氨甲环酸的合成方法。

技术介绍

[0002]氨甲环酸是一种抗纤溶药物，在临床上主要用于止血。近年皮肤美容领域对它进行了大量的深入研究，证实氨甲环酸具有减少黑色素生成、抗炎、抗变态反应、抗皮肤自然衰老和光老化作用，可用于对黄褐斑、炎症后色素沉着、荨麻疹和血管性水肿等多种皮肤疾病的治疗，目前国内外需求量达千吨以上。
[0003][0004]目前氨甲环酸的合成方法主要以对氰基氯苄，经过水解，氨化制备氨甲苯酸，氨甲苯酸经过催化加氢的方式将苯环饱和后再进行转位制备氨甲环酸。对氰基氯苄价格较高(＞7万元每吨)，导致合成成本高。在氨甲苯酸加氢制备氨甲环酸的过程一般需要加入大量的硫酸以提高反应物的浓度，催化剂一般使用铂黑催化剂，价格高，需要反复套用以降低成本。加氢步骤大量硫酸的使用使得后续转位步骤需要加入大量氢氧化钡来出去残余的硫酸，造成转位步骤生成大量的废盐。该过程对设备的要求较高，且生产过程会产生大量的固废，使得生产升本较高。
[0005][0006]所以，目前氨甲环酸的合成过程中均面临着原料价格昂贵，加氢过程催化剂成本高，生产过程中产生较多的废水和固废等问题。并且上述过程均为间歇反应，生产效率普遍较低。因此仍然需要开发新型的合法方法。

技术实现思路

[0007]为解决上述方法中所涉及的问题，本专利技术的目的在于提供一种氨甲环酸的合成方法。根据本专利技术的方法，以对苯二甲酸/对苯二甲酸酯为原料，在催化剂的作用下，经过加、
氨化脱水、加氢、水解、转位等步骤合成氨甲环酸。根据本专利技术的合成氨甲环酸的方法工艺简单、易分离、多步骤可连续操作、收率高、减少了三废排放，有利于工业化生产。
[0008]为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：
[0009]本专利技术提供了一种氨甲环酸的合成方法，包括如下反应式1表示步骤：
[0010][0011](1)将对苯二甲酸/对苯二甲酸酯与碱溶液混合溶解后通入装有催化剂1的反应器中进行加氢反应，所得产物进行酸化后得到1,4
‑
环己二甲酸/1,4
‑
环己二甲酸酯；
[0012](2)将1,4
‑
环己二甲酸/1,4
‑
环己二甲酸酯与氨源混合后加入装有催化剂2的反应器中进行氨化脱水反应，产物进入储罐，得到1,4
‑
环己二甲腈；
[0013](3)将1,4
‑
环己二甲腈与碱溶液混合后加热进行水解反应，结束后酸化，萃取后得到对氰基环己甲酸；
[0014](4)将对氰基环己甲酸与溶剂混合后通入装有催化剂3的反应器中进行加氢反应，所得产物进行蒸馏除去溶剂后精馏得到氨甲环酸；
[0015][0016]其中，R为H、C1
‑
C6烷基，更优选为C1
‑
C3烷基，最优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
[0017]在一些实施方式中，步骤(1)的所述催化剂1为Raney Ni、Raney Co催化剂或负载型金属催化剂，所述负载型金属催化剂中的金属活性组分M选自Pd、Ru、Rh、Pt、Ni、Co、Cu中的一种或多种，催化剂载体选自活性炭、γ
‑
Al2O3、SiO2、Nb2O5、沸石分子筛中的一种或多种；
[0018]优选的，步骤(1)的所述催化剂1为Raney Ni、Raney Co催化剂或负载型金属催化剂，所述负载型催化剂金属活性组分选自Pd、Ru、Rh、Ni、Co中的一种或多种，催化剂载体选自γ
‑
Al2O3、SiO2、Nb2O5、沸石分子筛中的一种或多种；
[0019]更优选的，步骤(1)的所述催化剂1为Raney Ni、Raney Co催化剂或负载型金属催化剂，所述负载型催化剂金属活性组分选自Pd、Ru、Ni、Co中的一种或多种，催化剂载体选自γ
‑
Al2O3、SiO2、沸石分子筛中的一种或多种；
[0020]所述沸石分子筛选自H
‑
ZSM
‑
5、H
‑
ZSM
‑
35、HY和Hβ中的一种或多种。
[0021]在一些实施方式中，步骤(1)的所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种。
[0022]在一些实施方式中，步骤(1)的所述碱溶液的质量浓度为10％
‑
50wt％，优选为10
‑
30wt％，更优选为15
‑
30wt％。
[0023]在一些实施方式中，步骤(1)的所述原料对苯二甲酸或对苯二甲酸与碱的摩尔比例为1:2
‑
1:6，优选为1:2
‑
1:4，更优选为1:2
‑
1:3。
[0024]在一些实施方式中，步骤(1)的所述反应温度为120
‑
250℃，优选为120
‑
220℃，更优选为150
‑
200℃。
[0025]在一些实施方式中，步骤(1)的所述反应压力为2
‑
8MPa，优选为2
‑
6MPa，更优选为
3
‑
5MPa。
[0026]可选择地，步骤(1)如下进行：在反应釜中将对苯二甲酸/对苯二甲酸酯与碱溶液混合后加入催化剂1，置换釜内空气后进行加氢反应，反应结束后过滤除去催化剂1，酸化后得到1,4
‑
环己二甲酸。
[0027]在一些实施方式中，当步骤(1)使用反应釜为反应器时，所述原料与催化剂的质量比例为100:1
‑
100:30，优选为100:3
‑
100:20，更优选为100:5
‑
100:15。
[0028]在一些实施方式中，当步骤(1)使用固定床为反应器时，所述原料的质量空速为0.1
‑
5h
‑1，优选为0.3
‑
3h
‑1，更优选为0.5
‑
1.5h
‑1。
[0029]在一些实施方式中，步骤(2)所述反应器选自固定床反应器和流化床反应器。
[0030]在一些实施方式中，步骤(2)所述氨源选自氨气、氨水、尿素、碳酸铵、碳酸氢铵中的一种或多种。
[0031]在一些实施方式中，步骤(2)的所述1,4
‑
环己二甲酸/1,4
‑
环己二甲酸酯与氨源的摩尔比为1:2.0
‑
1:20，优选为1:2.0
‑
1:10.0，更优选为1:2.0
‑
1:8.0。
[0032]在一些实施方式中，步骤(2)的所述催化剂2选自γ
‑
Al2O3、SiO2、SiO2‑
Al2O3、ZrO2、CeO2、Nb2O5、沸石分子筛中的一种或多种本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氨甲环酸的合成方法，包括如下反应式1表示步骤：(1)将对苯二甲酸/对苯二甲酸酯与碱溶液混合溶解后通入装有催化剂1的反应器中进行加氢反应，所得产物进行酸化后得到1,4
‑
环己二甲酸/1,4
‑
环己二甲酸酯；(2)将1,4
‑
环己二甲酸/1,4
‑
环己二甲酸酯与氨源混合后加入装有催化剂2的反应器中进行氨化脱水反应，产物进入储罐，得到1,4
‑
环己二甲腈；(3)将1,4
‑
环己二甲腈与碱溶液混合后加热进行水解反应，结束后酸化，萃取后得到对氰基环己甲酸；(4)将对氰基环己甲酸与溶剂混合后通入装有催化剂3的反应器中进行加氢反应，所得产物进行蒸馏除去溶剂后精馏得到氨甲环酸；其中，R为H、C1
‑
C6烷基，更优选为C1
‑
C3烷基，最优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)的所述催化剂1为RaneyNi、Raney Co催化剂或负载型金属催化剂，所述负载型金属催化剂中的金属活性组分M选自Pd、Ru、Rh、Pt、Ni、Co、Cu中的一种或多种，催化剂载体选自活性炭、γ
‑
Al2O3、SiO2、Nb2O5、沸石分子筛中的一种或多种；优选地，步骤(1)的所述催化剂1为Raney Ni、Raney Co催化剂或负载型金属催化剂，所述负载型催化剂金属活性组分选自Pd、Ru、Rh、Ni、Co中的一种或多种，催化剂载体选自γ
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Al2O3、SiO2、Nb2O5、沸石分子筛中的一种或多种；更优选地，步骤(1)的所述催化剂1为Raney Ni、Raney Co催化剂或负载型金属催化剂，所述负载型催化剂金属活性组分选自Pd、Ru、Ni、Co中的一种或多种，催化剂载体选自γ
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Al2O3、SiO2、沸石分子筛中的一种或多种；所述沸石分子筛选自H
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ZSM
‑
5、H
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ZSM
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35、HY和Hβ中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)的所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种；优选地，步骤(1)的所述碱溶液的质量浓度为10％
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50wt％，优选为10
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30wt％，更优选为15
‑
30wt％；优选地，步骤(1)的所述原料对苯二甲酸或对苯二甲酸与碱的摩尔比例为1:2
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1:6，优选为1:2
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1:4，更优选为1:2
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1:3；优选地，步骤(1)的所述反应温度为120
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250℃，优选为120
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220℃，更优选为150
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200℃；优选地，步骤(1)的所述反应压力为2
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8MPa，优选为2
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6MPa，更优选为3
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5MPa。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，可选择地，步骤(1)如下进行：在反应釜中将对苯二甲酸/对苯二甲酸酯与碱溶液混合后加入催化剂1，置换釜内空气后进行加氢
反应，反应结束后过滤除去催化剂1，酸化后得到1,4
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环己二甲酸；优选地，当步骤(1)使用反应釜为反应器时，所述原料与催化剂的质量比例为100:1
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100:30，优选为100:3
‑
100:20，更优选为100:5
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100:15；优选地，当步骤(1)使用固定床为反应器时，所述原料的质量空速为0.1
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5h
‑1，优选为0.3
‑
3h
‑1，更优选为0.5
‑
1.5h
‑1。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述反应器选自固定床反应器和流化床反应器优选地，步骤(2)所述氨源选自氨气、氨水、尿素、碳酸铵、碳酸氢铵中的一种或多种；优选地，步骤(2)的所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘晓然，张少春，王喜成，牟新东，
申请(专利权)人：上海巽田科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：