肠胃外大麻素制剂及其用途制造技术

本文提供包含至少一种大麻素，通常是大麻酚的无毒的肠胃外药物制剂。大麻素可以来自植物来源或合成制备。还公开了制备此类制剂的方法和使用此类制剂的方法。此类使用方法包括但不限于静脉内施用本制剂以治疗围手术期疼痛。本发明专利技术的制剂可能为急性和慢性疼痛管理提供阿片样物质的替代物或剂量减少的佐剂。阿片样物质的替代物或剂量减少的佐剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肠胃外大麻素制剂及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请与于2020年12月21日提交的题为“肠胃外大麻素制剂及其用途(PARENTERAL CANNABINOID FORMULATIONS AND USES THEREOF)”的美国临时专利申请序号63/128,447相关并要求其优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0003]世界范围内的阿片类药物危机是众所周知的，如媒体和科学文献使用世界卫生组织、美国疾病控制中心和美国卫生与人类服务部等知名卫生机构的统计数据所报道的。尽管文献和这些机构报告说，最初使用阿片类药物的原因和来源多种多样，包括导致成瘾的自愿使用，但合法的医学原因通常是最初使用阿片类药物的基础和理由。可导致长期成瘾的医学上合理的阿片类药物使用的第一步通常是通过使用肠胃外给药的阿片类药物来缓解围手术期和/或术后疼痛。因此，制药、健康、社会和医学界一直在寻找替代的、有效的、安全的围手术期疼痛管理治疗方法，包括围手术期和/或术后疼痛管理，但通常都没有成功。
[0004]本专利技术提供了某些含有一种或多种大麻素的无毒肠胃外制剂，用于治疗围手术期疼痛等医学适应症。
[0005]大麻素肠胃外制剂在科学和专利文献中并不常见。一般来说，许多科学论文描述了设计用于立即注射到实验室动物体内的大麻素制剂，而不用担心长期安全性和/或稳定性。一项研究仅指出配制大麻素、大麻二酚(CBD)，含或不含(
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)
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反式Δ9‑
四氢大麻酚，溶解在“动物脂肪”中。
[0006]美国专利公开第2019/0314296号描述了一种药学上更优雅的肠胃外给药的大麻素制剂，其中还包括对该专利公开的申请日期为2017年6月17日之前开发的肠胃外大麻素制剂的更详细审查。其中教导和要求保护的药物制剂包含某些关键要素：
[0007]i)大麻素；
[0008]ii)等渗剂；
[0009]iii)表面活性剂；以及
[0010]iv)至少一种抗氧化剂。
[0011]等渗剂被定义为包括以下成分的组：
[0012]聚乙二醇、甘油、盐水和葡萄糖，并且以提供100
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500mOsMol/Kg，更优选200
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400m OsMol/Kg，还更优选285
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310mOsMol/Kg以及最优选约300mOsMol/Kg的重量克分子渗透压浓度的量使用。最优选地，等渗剂是甘油并且存在量为5至50mg/ml，更优选10
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30mg/ml，最优选20mg/ml。
[0013]该美国专利申请描述了可用于所述制剂的其他潜在等渗剂，例如氯化钠(盐水)、葡萄糖(5％)和pH值为7.0的乳酸林格氏液。
[0014]尽管经常用于肠胃外药物溶液，但在制药领域众所周知，等渗剂可能存在问题，并且实际上可能对患者有毒，特别是如果患者还接受维持性静脉(IV)输液。例如，葡萄糖和右旋糖作为静脉输液的使用因国家/地区而异。在肠胃外药物中没有额外的葡萄糖，这可能会
加剧含有葡萄糖的静脉输液的效果。
[0015]一项围手术期背景下的随机试验确实表明，接受含葡萄糖静脉输液的患者中有72％会出现短暂性高血糖，而那些没有使用葡萄糖的患者仍保持血糖正常。由于高血糖与急性神经损伤后的不良预后相关，因此可能需要避免使用葡萄糖，尤其是在这种背景下。Hoorn,E.J.静脉输液：平衡解决方案(Intravenous Fluids:balancing Solutions)。J Nephrol.，2020年1月28日：33(2):387。
[0016]此外，已证明使用盐水(氯化钠)会诱发高氯性代谢性酸中毒，并可能损害血液凝固。Id。未知的是在美国专利公开2019/0314296中教导的制剂中是否加入盐水用作等渗剂对患者尤其是新生儿有毒，而新生儿是本专利申请中教导的制剂的目标患者群体。然而，如果新生儿也接受静脉输液，则盐水诱发毒性的可能性似乎会大大增加。
[0017]因此，在肠胃外制剂中使用等渗剂，特别是在肠胃外大麻素药物制剂中使用等渗剂，可能使此类制剂有毒或至少在医学上有问题，特别是当联合施用IV溶液时。当除围手术期止痛药外还需要静脉注射时，这种联合给药并不少见。
[0018]此外，所引用的美国专利公开不包含缓冲器。当通过缓慢输注给药时，所给药药物的pH值可能会发生变化，并且在可能的pH值约为4.0时，患者可能会遭受部位刺激和额外的疼痛。缓冲的大麻素药物制剂对患者来说更容易耐受。
[0019]此外，缓冲的大麻素肠胃外制剂为主治医师提供了已知的解决方案，特别是当正在施用其他流体和/或肠胃外治疗并且可能受到本专利技术组合物的施用，特别是输注的影响时。
[0020]因此，本专利技术提供了无毒的、药学上可接受的、稳定的肠胃外大麻素制剂，其用于治疗围手术期疼痛等用途。

技术实现思路

[0021]本专利技术的一个方面提供了无毒的肠胃外药物制剂，包括：
[0022]i.至少一种大麻素；
[0023]ii.至少一种表面活性剂；
[0024]iii.至少一种抗氧化剂；以及
[0025]iv.至少一种螯合剂；以及
[0026]v.任选地，至少一种选自低渗缓冲剂和高渗缓冲剂的缓冲剂。
[0027]本专利技术的另一个方面提供了无毒的肠胃外药物制剂，包括：
[0028]i.至少一种大麻素；
[0029]ii.至少一种表面活性剂；
[0030]iii.至少一种抗氧化剂；以及
[0031]iv.至少一种螯合剂；以及
[0032]v.任选地，至少一种选自低渗缓冲剂和高渗缓冲剂的缓冲剂；
[0033]提供不在制剂中添加等渗剂。
[0034]本专利技术的每一种元素或成分都是药学上可接受的。
[0035]另一方面提供上述制剂，其中大麻素选自至少一种植物来源的大麻素和合成大麻素。
[0036]另一方面提供了上述制剂，其包含不超过0.3％的(
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四氢大麻酚。
[0037]另一方面提供不含(
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)
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反式Δ9‑
四氢大麻酚的上述制剂。
[0038]另一方面提供上述制剂，其不含任何形式的四氢大麻酚，也称为“THC”。
[0039]另一方面提供上述制剂，其在不冷藏的情况下具有至少十二个月的保质期。
[0040]另一方面是可以最终灭菌的本专利技术的制剂。
[0041]另一方面提供了制备本专利技术制剂的方法，包括：
[0042]i.将至少一种表面活性剂与至少一种抗氧化剂和至少一种大麻素组合到第一容器中；
[0043]ii.将至少一种相同或不同的第二抗氧化剂和至少一种螯合剂组合到第二容器中；和
[0044]iii.结合第一容器和第二容器的内容物；以及
[0045本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.无毒的肠胃外药物制剂，包括：i.至少一种大麻素；ii.至少一种表面活性剂；iii.至少一种抗氧化剂；以及iv.至少一种螯合剂。2.如权利要求1所述的制剂，其中，所述至少一种大麻素是大麻二酚。3.如权利要求2所述的制剂，其中，所述至少一种大麻二酚是合成制备的。4.如权利要求3所述的制剂，其中，合成的大麻二酚含有少于0.3％的任何形式的四氢大麻酚。5.如权利要求3所述的制剂，其中，合成的大麻素不含任何形式的四氢大麻酚。6.如权利要求3所述的制剂，其中，所述至少一种表面活性剂是Kolliphor HS 15。7.如权利要求6所述的制剂，其中，所述至少一种抗氧化剂选自抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯和柠檬酸。8.如权利要求7所述的制剂，其中，所述螯合剂选自至少一种形式的EDTA。9.如权利要求8所述的制剂，其中，EDTA的形式选自EDTA二钠和EDTA钙。10.如权利要求1所述的制剂，还包含至少一种缓冲剂，所述至少一种缓冲剂选自低渗缓冲剂和高渗缓冲剂。11.如权利要求10所述的制剂，其中，所述任选的缓冲剂是碳酸氢钠。12.无毒的肠胃外药物制剂，包括：i.至少一种大麻素；ii.至少一种表面活性剂；iii.至少一种抗氧化剂；以及iv.至少一种螯合剂；提供这样的制剂不包括等渗剂。13.如权利要求12所述的制剂，还包含至少一种缓冲剂，所述至少一种缓冲剂选自低渗缓冲剂和高渗缓冲剂。14.如权利要求12所述的制剂，其中，所述至少一种大麻素是合成制备的大麻二酚。15.无毒的肠胃外药物制剂，包括：i.至少一种大麻素；ii.至少一种表面活性剂；iii.至少两种不同的抗氧化剂；以及iv.至少一种螯合剂。16.如权利要求15所述的制剂，其中，所述至少一种大麻素是合成制备的大麻二酚。17.如权利要求15所述的制剂，还包含至少一种选自低渗缓冲剂和高渗缓冲剂的缓冲剂。18.无毒的肠胃外药物制剂，包括：i.至少一种大麻素；ii.至少一种表面活性剂；iii.至少两种不同的抗氧化剂；以及
iv.至少一种螯合剂；提供这样的制剂不包括等渗剂。19.如权利要求18所述的制剂，其中，所述至少一种大麻素是合成制备的大麻二酚。20.如权利要求18所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：爱索思利斯制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：