一种和厚朴酚-川芎嗪共晶的制备方法技术

本申请公开了一种和厚朴酚

【技术实现步骤摘要】
一种和厚朴酚
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川芎嗪共晶的制备方法


[0001]本说明书涉及医药
，特别涉及一种和厚朴酚
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川芎嗪共晶的制备方法。

技术介绍

[0002]中药在防病治病、康复保健方面显示出的独特优势和魅力，以及中药所产生的特有疗效与作用，受到国内外医药学界越来越广泛的重视。中药现代化因此一直是学术界的研究重点，研究内容主要集中在活性成分的发现、标准化、现代化制剂和药理活性药效方面。事实上，由于中成药易于使用、储存，在中国临床实践中已被普遍接受并广泛使用。中成药是一种中药现代化为即用形式的草药，如片剂、药丸、口服溶液或干混悬液，而不是需要烹饪(热水提取)的草药。蜜丸是最受欢迎的形式之一，自古以来就通过混合几种干燥的草药制成，这些草药被磨成粉末，与粘合剂混合，传统上手工制成丸。现代的蜜丸是将浓缩的活性成分由研磨机球磨制备而成的。然而球磨过程中活性成分之间的相互作用往往被忽视。目前发现的大部分中药活性成分为脂溶性小分子，存在弱酸或弱碱性官能团，很容易发生化学反应或形成超分子结构，从而极大地阻碍了传统中药活性成分的明确、新药效的发现以及在新疾病领域的临床应用。
[0003]厚朴和川芎是重要的中药，一直被广泛使用。
[0004]比如，使君子丸，出自宋
·
《太平惠民和剂局方》。
[0005]【组成】使君子(30克)、厚朴(1克)、陈皮(1克)、川芎(1克)。
[0006]【用法】炼蜜为丸。
[0007]【功效】杀虫化疳，健脾行气。
[0008]【主治】主治小儿五疳。
[0009]四种中草药的提取被磨成粉末，并与蜂蜜混合成药丸，这比水煮更有效。因此，我们推断活性化合物之间可能存在分子相互作用，并显示出药物疗效的改善。厚朴中的和厚朴酚与川芎的川芎嗪为该制剂的主要活性成分。
[0010]和厚朴酚具体结构式如是I所示：
[0011][0012]和厚朴酚已被广泛应用于食品、保健品和化妆品中，具有抗血栓、中枢神经抑制，抗炎，抗菌，抗溃疡，抗氧化，抗衰老，抗肿瘤，降低胆固醇等药理作用。但是，和厚朴酚水溶性差，导致生物利用度低，仅为5.3％(J Ethnopharmacol 2014,155,1568
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1574)，限制了其
活性的发挥及临床应用。
[0013]川芎嗪具体结构式如是II所示：
[0014][0015]川芎嗪是中药川芎的主要活性成分，被发现具有抗血小板聚集活性，抗血栓、抗缺血再灌注损伤、抗炎等药理活性，已广泛用于治疗心脑血管疾病。此外，还可以抗肿瘤、增强免疫等作用。然而，川芎嗪易升华的性质对其产品质量可控性和临床应用产生严重的负面影响。
[0016]目前，有报道采用包埋法对和厚朴酚进行增溶，所形成的和厚朴酚包埋粉载量低，仅为20
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30％。相比和厚朴酚本身，由于和厚朴酚为两亲化合物，包封率不高，未被包埋的和厚朴酚仍然存在不稳定、易变色等问题；并且，由于包埋粉含有大量的淀粉类辅料，因此，吸湿性进一步增大。

技术实现思路

[0017]本申请针对和厚朴酚与川芎嗪存在的溶解度和稳定性问题，采用共晶技术设计并合成了一种新的和厚朴酚
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川芎嗪药物
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药物共晶。该共晶同时提高了和厚朴酚的水溶性以及川芎嗪的稳定性。并且进一步模拟中成药蜜丸的制备思路将共晶与蜂蜜配方，提高和厚朴酚的水溶性至原形的4倍，为难溶性和不稳定中药活性成分的现代化开发提供了一种切实可行的策略。
[0018]本申请提供一种和厚朴酚
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川芎嗪共晶的制备方法，包括：将和厚朴酚与川穹嗪混合，球磨/搅拌，干燥，获得和厚朴酚
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川芎嗪共晶。
[0019]本申请还提供一种和厚朴酚
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川芎嗪共晶，由上述的制备方法制得。
[0020]本申请还提供一种组合物，包括上述的和厚朴酚
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川芎嗪共晶和蜂蜜。
[0021]本申请还提供上述的和厚朴酚
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川芎嗪共晶或上述的组合物在制备治疗心脑血管疾病、抗血小板聚集和抗肿瘤的药物中的用途。
[0022]本说明书提出的一种和厚朴酚
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川芎嗪共晶的制备方法，带来的有益效果包括但不限于：(1)相比和厚朴酚本身，本申请的和厚朴酚
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川芎嗪共晶提高了和厚朴酚的水溶性1.8倍。(2)相比川芎嗪本身，本申请的和厚朴酚
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川芎嗪共晶降低了川芎嗪的升华导致的不稳定性。在25℃、10％RH条件下，24小时川芎嗪损失46％，而在共晶中基本不变。(3)相比和厚朴酚，本申请通过研磨法制备得到的含有和厚朴酚
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川芎嗪共晶蜂蜜组合物，提高了和厚朴酚的水溶性4倍。(4)相比和厚朴酚
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川芎嗪共晶，本申请通过研磨法制备得到的含有和厚朴酚
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川芎嗪共晶及其组合物，具有产率高、成本低，适于规模化生产的技术优势。
附图说明
[0023]本申请将以示例性实施例的方式进一步说明，这些示例性实施例将通过附图进行详细描述。这些实施例并非限制性的，其中：
[0024]图1是本申请实施例6的和厚朴酚
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川芎嗪共晶的单晶结构；
[0025]图2是本申请实施例1的和厚朴酚
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川芎嗪共晶的X
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射线粉末衍射(XRPD)图；
[0026]图3是本申请实施例1的和厚朴酚
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川芎嗪共晶的差示扫描量热分析(DSC)图；
[0027]图4是本申请实施例1的和厚朴酚
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川芎嗪共晶的红外光谱(IR)图；
[0028]图5是本申请实施例1的和厚朴酚
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川芎嗪共晶、实施例8的和厚朴酚
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川芎嗪共晶蜂蜜组合物与川芎嗪相比在25℃、10％RH条件下的失重曲线；
[0029]图6是本申请实施例1的和厚朴酚
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川芎嗪共晶、实施例8的和厚朴酚
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川芎嗪共晶蜂蜜组合物与与和厚朴酚相比在纯水中的溶出曲线。
具体实施方式
[0030]为了更清楚地说明本说明书实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单的介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本说明书的一些示例或实施例，对于本领域的普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图将本说明书应用于其它类似情景。除非从语言环境中显而易见或另做说明，图中相同标号代表相同结构或操作。
[0031]如本说明书和权利要求书中所示，除非上下文明确提示例外情形，“一”、“一个”、“一种”和/或“该”等词并非特指单数，也可包括复数。一般说来，术语“包括”与“包含”仅提示包括已明确标识的步骤和元素，而这些步骤和元素不构成一个排它性的罗列，方法或者设备也可能包含其它的步骤或元素。
[0032]本说明书中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种和厚朴酚
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川芎嗪共晶的制备方法，其特征在于，包括：将和厚朴酚与川穹嗪混合，球磨/搅拌，干燥，获得和厚朴酚
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川芎嗪共晶。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述和厚朴酚和川穹嗪的摩尔比为0.9～1.1:0.9～1.1；优选的，所述和厚朴酚和川穹嗪的摩尔比为1:1。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述球磨/搅拌时，加入有机溶剂；所述有机溶剂与和厚朴酚、川穹嗪的体积摩尔比为0～20mL：1mmol～10mmol：1mmol～10mmol；优选的，所述有机溶剂与和厚朴酚、川穹嗪的体积摩尔比为0～300μL：1mmol～10mmol：1mmol～10mmol；和/或，所述球磨的频率为30Hz～40Hz；和/或，所述球磨的时间为30min～60min；和/或，所述搅拌的时间为1h；和/或，所述搅拌的温度为60℃～80℃；和/或，所述搅拌后冷却至
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10℃或室温；和/或，所述干燥为室温减压干燥或室温真空干燥，优选的，室温减压干燥的时间为2小时。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇、异戊醇、叔丁醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯丙酮、甲乙酮、乙腈、四氢呋喃、硝基甲烷、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种；优选的，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇或二氯甲烷；更优选的，所述有机溶剂选自甲醇或二氯甲烷；和/或，所述干燥前过滤。5.一种和厚朴酚
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川芎嗪共晶，由权利要求1
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4任一所述的制备方法制得。6.如权利要求5所述的和厚朴酚
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川芎嗪共晶，其特征在于，所述和厚朴酚
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川芎嗪共晶的熔点为100
±
2℃；和/或，所述和厚朴酚
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川芎嗪共晶的晶胞参数为川芎嗪共晶的晶胞参数为α＝90.211(2)
°
，β＝102.112(2)
°
，γ＝＝93....

【专利技术属性】
技术研发人员：张艳丽，雷鸣，陈宗鑫，齐璐瑶，欧阳冰青，
申请(专利权)人：上海市第七人民医院上海中医药大学附属第七人民医院，
类型：发明
国别省市：