【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗突触核蛋白病肽以及治疗神经退行性疾病的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2021年2月8日提交的标题为“抗突触核蛋白病肽及其使用方法”的美国临时专利申请序列号63/147,078的优先权,所述美国临时专利申请的内容通过引用并入本文。
[0003]在本专利技术的一个方面,本专利技术涉及改变蛋白质表达和聚集的方法,特别是蛋白酶体依赖性肽介导α
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突触核蛋白敲低。
技术介绍
[0004]突触核蛋白病,如帕金森氏病(PD)、路易体痴呆症(DLB)和多系统萎缩症(MSA),代表一类主要的神经退行性病症,目前缺乏能够直接靶向致病过程的临床相关治疗方法。目前的临床方法,如深部脑刺激以及用左旋多巴和多巴胺激动剂进行药物治疗,只能缓解症状。这些治疗的功效在很大程度上受到其不良并发症和副作用的限制。
[0005]越来越多的证据支持突触核蛋白病的主要症状至少部分与相关细胞群体(如PD的黑质多巴胺能神经元)的细胞质中的α
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突触核蛋白聚集有关的理论。此外,越来越多的证据表明,错误折叠的α
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突触核蛋白可以以朊病毒样方式从一个感染细胞传播到相邻的健康细胞,并在新感染的细胞中诱导α
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突触核蛋白聚集和细胞功能障碍(参见例如Luk等人,J.Exp.Med.(2012),209,5,975
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986,www.jem.org/cgi/doi/10.1084/jem.20112457)。
[0006]使 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在受试者中治疗以α
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突触核蛋白异常聚集为特征的疾病的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含与蛋白转导结构域和蛋白酶体靶向结构域可操作地连接的α
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突触核蛋白结合结构域的肽,其中所述α
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突触核蛋白结合结构域衍生自β
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突触核蛋白的反向序列。2.一种在患有突触核蛋白病或以突触核蛋白病为特征的疾病的受试者中减轻神经炎症的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含与蛋白转导结构域和蛋白酶体靶向结构域可操作地连接的α
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突触核蛋白结合结构域的肽,其中所述α
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突触核蛋白结合结构域衍生自β
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突触核蛋白的反向序列。3.一种在患有突触核蛋白病或以突触核蛋白病为特征的疾病的受试者的脑中减少α
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突触核蛋白的细胞间传播的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含与蛋白转导结构域和蛋白酶体靶向结构域可操作地连接的α
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突触核蛋白结合结构域的肽,其中所述α
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突触核蛋白结合结构域衍生自β
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突触核蛋白的反向序列。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中减少了所述受试者的脑的一个或多个区域中的α
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突触核蛋白异常聚集。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其中减轻了所述受试者的脑的一个或多个区域中的炎症。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中改善了所述疾病的一种或多种症状。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法,其中所述肽对α
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突触核蛋白的结合亲和力显著大于所述肽对以下各物的结合亲和力:(i)β
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突触核蛋白;或(ii)γ
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突触核蛋白。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法,其中所述α
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突触核蛋白结合结构域包含与SEQ ID NO:2基本同一的氨基酸序列。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法,其中所述蛋白转导结构域选自:a.HIV Tat转导结构域,YGRKKRRQRRR;b.黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)触角足结构域Antp(氨基酸43
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58),RQIKWFQNRRMKWKK;c.Buforin II,TRSSRAGLQFPVGRVHRLLRK;d.hClock
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(氨基酸35
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47)(人生物钟蛋白DNA结合肽),KRVSRNKSEKKRR;e.MAP(模型两亲性肽),KLALKLALKALKAALKLA;f.K
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FGF,AAVALLPAVLLALLAP;g.Ku70衍生肽,包括选自VPMLKE、VPMLK、PMLKE或PMLK的肽;h.朊病毒,小鼠Prpe(氨基酸1
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28),MANLGYWLLALFVTMWTDVGLCKKRPKP;i.pVEC,LLIILRRRIRKQAHAHSK;j.Pep
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I,KETWWETWWTEWSQPKKKRKV;k.SynB1,RGGRLSYSRRRFSTSTGR;l.转运蛋白,GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL;m.转运蛋白
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10,AGYLLGKINLKALAALAKKIL;n.CADY,Ac
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GLWRALWRLLRSLWRLLWRA
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半胱胺;o.Pep
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7,SDLWEMMMVSLACQY;p.FIN
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1,TSPLNIHNGQKL;
q.VT5,DPKGDPKGVTVTVTVTVTGKGDPKPD;或r.pISL,RVIRVWFQNKRCKDKK。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其中所述蛋白转导结构域是HIV Tat转导结构域YGRKKRRQRRR。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法,其中所述蛋白酶体靶向结构域包含降解决定子。12.根据权利要求11所述的方法,其中所述降解决定子包含氨基酸序列RRRG。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法,其中所述疾病选自帕金森氏病、弥散型路易体病、过渡型路易体痴呆症和多系统萎缩症。14.根据权利要求13所述的方法,其中所述疾病是帕金森氏病。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法,其中所述受试者是人类。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法,其中所述肽的施用是通过全身施用来进行。17.根据权利要求16所述的方法,其中所述全身施用是静脉内施用。18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法,其中所述肽包含与SEQ ID NO:1具有至少约90%序列同一性的氨基酸序列。19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法,其中所述肽包含与SEQ ID NO:1具有至少约95%序列同一性的氨基酸序列。20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法,其中所述肽包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列。21.一种治疗有效量的包含与蛋白转导结构域和蛋白酶体靶向结构域可操作地连接的α
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突触核蛋白结合结构域的肽用于治疗患有以α
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突触核蛋白异常聚集为特征的疾病的受试者的用途,其中所述α
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突触核蛋白结合结构域衍生自β
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突触核蛋白的反向序列。22.一种治疗有效量的包含与蛋白转导结构域和蛋白酶体靶向结构域可操作地连接的α
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突触核蛋白结合结构域的肽用于在患有突触核蛋白病或以突触核蛋白病为特征的疾病的受试者中减少α
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突触核蛋白的细胞间传播的用途,其中所述α
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突触核蛋白结合结构域衍生自β
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突触核蛋白的反向序列。23.一种治疗有效量的包含与蛋白转导结构域和蛋白酶体靶向结构域可操作地连接的α
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突触核蛋白结合结构域的肽用于在...
【专利技术属性】
技术研发人员:王玉田,杰克,
申请(专利权)人:加拿大不列颠哥伦比亚大学,
类型:发明
国别省市:
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