苯胺类化合物在抑制LRRK2激酶或LRRK2突变激酶活性中的应用制造技术

本发明专利技术提供了苯胺类化合物在抑制LRRK2激酶或LRRK2突变激酶活性中的应用，属于医药领域。本发明专利技术发现式Ⅰ所示的苯胺类化合物或其药学上可接受的盐对LRRK2激酶或其任意突变体具有很好的抑制作用，能有效避免LRRK2激酶或其任意突变体磷酸化，将其制成药物，能有效治疗因LRRK2激酶或其任意突变体活性提高而导致的疾病。疾病。疾病。

【技术实现步骤摘要】
苯胺类化合物在抑制LRRK2激酶或LRRK2突变激酶活性中的应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及苯胺类化合物在抑制LRRK2激酶或LRRK2突变激酶活性中的应用。

技术介绍

[0002]LRRK2(富亮氨酸重复激酶
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2)基因编码的蛋白包括一个富含亮氨酸重复(LRR)结构域，激酶结构域，一个DFG样基序，一个RAS域，一个GTP酶域，MLK
‑
域，和WD40结构域。在包括脑的多种器官和组织中观察到表达的LRRK2蛋白，并且其在细胞水平上存在于细胞质或细胞膜和线粒体外膜中。
[0003]很多证据证明LRRK2激酶活性与帕金森病PD易感性有关，LRRK2基因的致病性突变(特别是最常见的Gly2019Ser突变)会增加细胞和组织中的LRRK2激酶活性和GTP水解速率降低，在某些PD模型中，小分子LRRK2激酶抑制剂会阻断这些活动并提供神经保护作用，这一发现使LRRK2已成为治疗帕金森病(PD)疾病最有希望的靶标(Tolosa等，Nature Reviews in Neurology，Vol.16，2020，PP.97
‑
10；Paisan
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Ruiz等，J.Parkinson's Disease，Vol.3，2013，pp.85
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103；Guo等，Experimental Cell Research，Vol.313(16)，2007，pp.3658
‑
3670；Andrew B.West，Experimental Neurology，Vol.298，2017，pp.236
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245)。
[0004]另外，报道显示RRK2激酶活性异常还与其他神经退化疾病(如阿兹海默氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、L
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多巴诱发性运动障碍等)、自身免疫性病(如麻风病、克罗恩氏病等)、炎症(如炎症性肠病、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎)等相关；LRRK2蛋白的G2019S突变增加了非皮肤癌的发病率，例如急性髓性白血病(AML)、肾癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等。
[0005]因此，有效调节LRRK2活性的化合物可以为LRRK2介导的疾病，如神经退化疾病、自身免疫性病、炎症等，提供治疗。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于克服现有技术存在的不足之处而提供苯胺类化合物在抑制LRRK2激酶或LRRK2突变激酶活性中的应用。
[0007]为实现上述目的，本专利技术提供了一种化合物或其药学上可接受的盐在制备因LRRK2激酶或LRRK2突变激酶活性提高而导致的疾病的药物中的应用，所述化合物的结构如式Ⅰ所示：
[0008][0009]A、D和E分别为C或N，且其中的一个或两个为N；
[0010]R1为无、酰胺基或氰基，
[0011]R2为无、H或氨基；
[0012]R3为H、卤素、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C1‑6卤代烷基、酰胺基或氰基；
[0013]R4为C1‑6烷基、C3‑8环烷基、3
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四氢呋喃基、4
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四氢吡喃基、N
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C1‑6烷基哌啶基、C1‑6烷氧基取代的C3‑8环烷基、N
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C1‑6烷基哌嗪基或其中L1为C1‑6烷基、氨基、酰胺基、二(C1‑6烷基)磷酰基、二(C1‑6烷基)氨基C1‑6亚烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6烷基氨基磺酰基、C1‑6烯基酰亚胺基、C1‑6卤代烷基、吗啉基C1‑6亚烷基、C3‑8环烷基磺酰基或吗啉基，L2为H、卤素、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；
[0014]R5为H或C1‑6烷氧基；
[0015]R6为H、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、或C3‑8环烷氧基；
[0016]R7为无或C1‑6亚烷基；
[0017]R8为其中G为C或N，J为C、N或O，且G和J中至少一个为N，L3为无、H、C1‑6烷基、氨基、二(C1‑6烷基)氨基、N
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C1‑6烷基哌啶基、哌嗪基、N
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C1‑6烷基哌嗪基、吗啉基、N
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C1‑6烷基酰基哌嗪基、1
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吡咯烷基、N
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C1‑6烷基亚胺酰基哌嗪基、N
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C3‑8环烷基酰基哌嗪基或C1‑6烷基酰基；
[0018]R9为H、卤素或C1‑6烷基；
[0019]n为1或2。
[0020]所述化合物对LRRK2激酶及LRRK2突变激酶(如LRRK2突变体G2019S)均具有很好的抑制作用，且在细胞水平研究发现，其能有效抑制LRRK2激酶磷化，能用于治疗因LRRK2激酶或LRRK2突变激酶活性提高而导致的疾病，如神经退化疾病、癌症、自身免疫性病、炎症等。这里的“神经退化疾病”可以列举出帕金森氏病(PD)、阿兹海默氏病(AD)、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、L
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多巴诱发性运动障碍等；这里的“癌症”为脑癌；这里的“自身免疫性病”可以列举出麻风病、克罗恩氏病等；这里的“炎症”可以列举出炎症性肠病、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。
[0021]优选地，所述化合物的结构如下所示：
[0022][0023]其中，R2为H或氨基；
[0024]R3为H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、酰胺基或氰基；
[0025]R4为N
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C1‑6烷基哌嗪基或其中，L1为C1‑6烷基、氨基、酰胺基、二(C1‑6烷基)磷酰基、二(C1‑6烷基)氨基C1‑6亚烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6烷基氨基磺酰基、C1‑6烯基酰亚胺基、C1‑6卤代烷基、吗啉基C1‑6亚烷基、C3‑8环烷基磺酰基或吗啉基，L2为H、卤素、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；
[0026]R5为H或C1‑6烷氧基；
[0027]R6为H、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；
[0028]R7为无或C1‑6亚烷基；
[0029]G为C且J为N，或者G和J为N，或者G为N且J为C，或者G为N且J为O；
[0030]L3为无、H、C1‑6烷基、氨基、二(C1‑6烷基)氨基、N
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C1‑6烷基哌啶基、哌嗪基、N
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C1‑6烷基哌嗪基、吗啉基、N
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C1‑6烷基酰基哌嗪基、1
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吡咯烷基、N
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C1‑6烷基亚胺酰基哌嗪基、N
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C3‑8环烷基酰基哌嗪基或C1‑6烷基酰基；
[0031]R9为H、卤素或C1‑6烷基。
[0032]更优选地，所述R2为H或氨基；所述R3为F、Cl、
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CF3、酰胺基或氰基；所述R4为N
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甲基哌嗪基或其中L4为H、二甲基磷酰基、酰胺基、二甲基氨基亚甲基、甲氧基或异丙基磺酰基，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐在制备因LRRK2激酶或LRRK2突变激酶活性提高而导致的疾病的药物中的应用，其特征在于，所述化合物的结构如式Ⅰ所示：A、D和E分别为C或N，且其中的一个或两个为N；R1为无、酰胺基或氰基，R2为无、H或氨基；R3为H、卤素、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C1‑6卤代烷基、酰胺基或氰基；R4为C1‑6烷基、C3‑8环烷基、3
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四氢呋喃基、4
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四氢吡喃基、N
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C1‑6烷基哌啶基、C1‑6烷氧基取代的C3‑8环烷基、N
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C1‑6烷基哌嗪基或其中L1为C1‑6烷基、氨基、酰胺基、二(C1‑6烷基)磷酰基、二(C1‑6烷基)氨基C1‑6亚烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6烷基氨基磺酰基、C1‑6烯基酰亚胺基、C1‑6卤代烷基、吗啉基C1‑6亚烷基、C3‑8环烷基磺酰基或吗啉基，L2为H、卤素、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；R5为H或C1‑6烷氧基；R6为H、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、或C3‑8环烷氧基；R7为无或C1‑6亚烷基；R8为其中G为C或N，J为C、N或O，且G和J中至少一个为N，L3为无、H、C1‑6烷基、氨基、二(C1‑6烷基)氨基、N
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C1‑6烷基哌啶基、哌嗪基、N
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C1‑6烷基哌嗪基、吗啉基、N
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C1‑6烷基酰基哌嗪基、1
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吡咯烷基、N
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C1‑6烷基亚胺酰基哌嗪基、N
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C3‑8环烷基酰基哌嗪基或C1‑6烷基酰基；R9为H、卤素或C1‑6烷基；n为1或2。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物的结构如下所示：
其中，R2为H或氨基；R3为H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、酰胺基或氰基；R4为N
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C1‑6烷基哌嗪基或其中，L1为C1‑6烷基、氨基、酰胺基、二(C1‑6烷基)磷酰基、二(C1‑6烷基)氨基C1‑6亚烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6烷基氨基磺酰基、C1‑6烯基酰亚胺基、C1‑6卤代烷基、吗啉基C1‑6亚烷基、C3‑8环烷基磺酰基或吗啉基，L2为H、卤素、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；R5为H或C1‑6烷氧基；R6为H、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；R7为无或C1‑6亚烷基；G为C且J为N，或者G和J为N，或者G为N且J为C，或者G为N且J为O；L3为无、H、C1‑6烷基、氨基、二(C1‑6烷基)氨基、N
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C1‑6烷基哌啶基、哌嗪基、N
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C1‑6烷基哌嗪基、吗啉基、N
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C1‑6烷基酰基哌嗪基、1
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吡咯烷基、N
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C1‑6烷基亚胺酰基哌嗪基、N
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C3‑8环烷基酰基哌嗪基或C1‑6烷基酰基；R9为H、卤素或C1‑6烷基。3.根据权利要求2所述的应用，...

【专利技术属性】
技术研发人员：程星，谢伟东，
申请(专利权)人：广州智睿医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：