适用于儿童4/M期神经母细胞瘤非血缘脐血造血干细胞移植预处理的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体公开了一种适用于儿童4/M期神经母细胞瘤非血缘脐血造血干细胞移植预处理的药物组合物及其应用。药物组合物包括式I的化合物或其药学可接受的盐；环磷酰胺或其药学可接受的盐；白消安或其药学可接受的盐；氟达拉滨或其药学可接受的盐。该药物组合物具有良好的安全性及有效性，该药物组合物可以用于儿童4/M期神经母细胞瘤非血缘脐血造血干细胞移植预处理，其中，白消安/环磷酰胺联合氟达拉滨进一步清除受者淋巴细胞，加入拓扑替康，与环磷酰胺协同抗肿瘤细胞作用，保证供者细胞植入的提前下进一步降低高危NB患者的MRD，降低复发率，以改善高危NB的总体预后。后。后。

【技术实现步骤摘要】
适用于儿童4/M期神经母细胞瘤非血缘脐血造血干细胞移植预处理的药物组合物及其应用


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其是涉及一种适用于儿童4/M期神经母细胞瘤非血缘脐血造血干细胞移植预处理的药物组合物及其应用。

技术介绍

[0002]神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)是儿童最常见的胚胎性来源的颅外实体肿瘤，占小儿恶性肿瘤的8～10％；在中国，NB的发病率仅次于淋巴/造血系统恶性肿瘤，占0～4岁儿童恶性肿瘤的16.8％。根据国际神经母细胞瘤风险组(The International Neuroblastoma Risk Group，INRG)分期标准及国际神经母细胞瘤分期系统(International Neuroblastoma Staging System，INSS)，NB术前分期分为L1、L2、M及MS期，术后分期分为1～4期以及4S期，其中，4/M期恶性程度最高、预后最差。在采用密集的多模式治疗之前，4/M期NB患者为高危组，早期易发生远处转移，恶性程度高，尽管采取了积极的联合治疗方案，5年生存率(overall survival，OS)仍低于15％，2年复发率达80.0％，对于完成常规治疗后的难治性/复发的4/M期NB，目前尚无有效的治疗方案。
[0003]自体造血干细胞移植(Autologous hematopoietic stem cell transplantation，auto
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HSCT)作为高危NB的巩固治疗在国际上已列为标准治疗，目的是进一步清除残留病灶，提高生存率，含马法兰的预处理方案是获益的。但在国内，多中心临床研究数据显示高危NB，5年无病生存率(Disease Free Survival，DFS)仅20.7％，5年OS约34.5％，提示自体外周血干细胞移植疗效不理想。此外，auto
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HSCT存在局限性，尤其是在低体重、低年龄患儿采集困难，无法获得自体干细胞。自体干细胞还存在被肿瘤细胞污染的风险，导致相当高比例的复发或难治NB病例的出现。因此，为克服auto
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HSCT的不足，临床迫切需要更有效清除MRD的巩固治疗手段。而异基因造血干细胞移植(Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo
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HSCT)可以克服auto
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HSCT疗效不佳、易复发等治疗瓶颈，克服因长时间化疗、低龄、低体重等限制无法采集足够自体干细胞进行自体造血干细胞移植的技术劣势，为auto
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HSCT后复发的患儿提供了技术兜底和挽救手段。Allo
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HSCT通过重建供体免疫系统，产生移植物抗肿瘤效应(Graft versus tumor，GVT)，以达到清除MRD和预防疾病复发的目的，同时allo
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HSCT后供体来源的异基因反应性的杀伤细胞也能给GD2抗体免疫治疗提供相对auto
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HSCT更为强烈的ADCC和CDC作用，极大地提高疗效。有文献已证实allo
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HSCT可通过GVT清除auto
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HSCT后复发性/难治NB患者残余病灶，延长患者的生存时间。
[0004]EBMT早期治疗高危NB的临床研究显示auto
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HSCT 5年的OS为37％，allo
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HSCT 5年的OS为32％，提示早期allo
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HSCT治疗高危NB效果有待提高，需要继续优化移植策略。而影响allo
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HSCT疗效的因素主要为患者移植前疾病缓解状态、移植预处理方案、干细胞来源的选择等。HSCT前原发疾病和转移灶的控制对移植效果十分重要，移植前完全缓解(CR)者获益。干细胞来源的选择，既往研究发现，脐血干细胞在发挥GVT方面具有优势，相对外周血
HSCT可降低移植前MRD阳性恶性血液病患者的复发风险，同时具有更低的移植相关死亡风险。国际骨髓移植工作组的研究亦发现脐血HSCT在儿童患者中GVHD的发生率更低，且疗效与外周血/骨髓HSCT相当。脐血干细胞具有更宽容的配型选择、来源简单无创伤性，显示了脐血移植的优越性，其更强的GVT效应能进一步清除高危NB患者的MRD，故本申请人选择脐血干细胞作为NB异基因移植的主要细胞来源。
[0005]目前非血缘脐血HSCT治疗NB仅为个案报道，Jubert et al采用含环磷酰胺+氟达拉滨+全是照射+兔抗胸腺细胞球蛋白的清髓预处理方案，6例患者移植术后全部出现疾病进展，中位进展时间为移植术后55天。现有的清髓预处理方案难以清除NB患者的MRD，导致复发率增加，疾病进展，影响总体预后。因此寻找一种或一类既能最大程度清除NB患者的MRD，减少肿瘤负荷，同时保证适量的GVT效应的预处理方案，是目前儿童肿瘤专科医生亟需解决的一大难题。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种适用于儿童4/M期神经母细胞瘤非血缘脐血造血干细胞移植预处理的药物组合物及其应用。
[0007]为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：
[0008]第一目的，本专利技术提供了一种预处理的药物组合物，所述药物组合物包括(1)式I的化合物或其药学可接受的盐；(2)环磷酰胺或其药学可接受的盐；(3)白消安或其药学可接受的盐；(4)氟达拉滨或其药学可接受的盐；
[0009][0010]所述式I的化合物(商品名为拓扑替康)或其药学可接受的盐、环磷酰胺或其药学可接受的盐、白消安或其药学可接受的盐和氟达拉滨或其药学可接受的盐既可以混合在一起形成单一的给药单元，也可分别独立成为给药单元，分别使用。
[0011]有研究公开，通过对比复发/难治高危神经母细胞瘤(NB)的几种挽救方案及相应的客观缓解率(ORR)，指出环磷酰胺联合拓扑替康是最令人满意的化疗方案，客观缓解率高达63％。此外，儿童肿瘤学组(COG)引入该联合疗法作为HR
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NB的前期治疗。拓扑替康作为一种强效细胞毒药物，可通过抑制拓扑异构酶I来干扰肿瘤细胞的复制，促进肿瘤细胞凋亡，已被广泛应用于复发性、难治性恶性实体瘤(包括NB)且疗效极好。同时，两者间具有协同作用，拓扑替康可抑制环磷酰胺引起的DNA损伤的修复，环磷酰胺不仅能提高拓扑异构酶I水平，还能增强肿瘤细胞对拓扑替康的敏感性。拓扑替康联合环磷酰胺在初治高危NB患者的诱导化疗显示出更为良好的疗，客观缓解率(ORR)可达82.0％(88/107)，其中完全缓解(CR)及非常好的部分缓解(VGPR)占39.3％(42/107)。美国St.Jude儿童医院将拓扑替康+环磷酰胺作为51例难治性恶性肿瘤(包含26例NB)患儿auto
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HSCT的预处理方案，结果显示虽然大
部分患者auto
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HSCT后经历过3
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4级不良事件(3级不良事件多为感染，4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种预处理的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：(1)式I的化合物或其药学可接受的盐；(2)环磷酰胺或其药学可接受的盐；(3)白消安或其药学可接受的盐；(4)氟达拉滨或其药学可接受的盐；2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为注射药剂型。3.一种预防儿童神经母细胞瘤非血缘脐血造血干细胞移植并发症的药盒或药包，所述药盒或药包包含：(1)式I的化合物或其药学可接受的盐；(2)环磷酰胺或其药学可接受的盐；(3)白消安或其药学可接受的盐；(4)氟达拉滨或其药学可接受的盐；4.式I的化合物、环磷酰胺、白消安和氟达拉滨联用在制备预防儿童神经母细胞瘤非血缘脐血造血干细胞移植并发症预处理药物、药盒或药包中的应用；5.如权利要求1所述的药物组合物、如权利要求3所述的药盒或药包、如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述式I的化合物、环磷酰胺、白消安和氟达拉滨的质量比为(3.9～
8.1)：(80～160)：(10...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄科，黎阳，徐宏贵，熊稀霖，阙丽萍，彭晓敏，方建培，
申请(专利权)人：中山大学孙逸仙纪念医院，
类型：发明
国别省市：