ALDH2小分子激动剂在制备治疗心血管疾病及其代谢性疾病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了ALDH2小分子激动剂在制备治疗心血管疾病及其代谢性疾病的药物中的应用，该ALDH2小分子激动剂为Tedizolid，药物为靶向药物，以Tedizolid为活性成分且以ALDH2蛋白为靶标。本发明专利技术通过心血管疾病模型筛选到Tedizolid能有效促进ALDH2的活性从而达到保护心脏的功能，同时通过糖尿病心肌病疾病模型发现Tedizolid能够减缓高糖环境对心脏的毒副作用，特别是能够减缓STZ糖尿病对心脏的毒副作用，证实ALDH2小分子激动剂Tedizolid可以用于治疗心血管疾病及其代谢性疾病，有望为临床治疗提供新的靶向药物。治疗提供新的靶向药物。治疗提供新的靶向药物。

【技术实现步骤摘要】
ALDH2小分子激动剂在制备治疗心血管疾病及其代谢性疾病的药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及ALDH2小分子激动剂在制备治疗心血管疾病及其代谢性疾病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]心血管疾病是世界范围内致死率最高的死亡原因，其发病率逐年升高。根据《中国心血管健康与疾病报告2019》，中国心血管病患者人数达到3.3亿，其中高血压患者达2.45亿，居首位；其次分别为脑卒中1300万，冠心病1100万，心力衰竭450万，风湿性心脏病250万，先天性心脏病200万，占居民疾病死亡构成的40％以上，相关防治刻不容缓。先天性心脏病(先心病)已经成为我国首位出生缺陷疾病，给家庭和社会带来巨大的经济负担。外科矫治是先心病最主要的治疗手段，外科直视下畸形矫治需要体外循环(CPB)辅助，需要一定时间主动脉阻断来获得清晰的术野，由此带来的心肌缺血以及缺血再灌注(I/R)损伤将不可避免。先心病外科手术往往主动脉阻断时间偏长，目前的心肌保护液仍难以避免I/R损伤，仍有着较高的术后低心排综合症的发生率。因此，需要对现有的心肌保护策略进行改良，从而提高先心病外科疗效。
[0003]乙醛脱氢酶2(ALDH2)是人体多种细胞分泌的重要解毒酶类，主要位于线粒体内，可以保护机体抵抗内源性以及外源性有害物质的损伤。前期研究发现，在多种心血管病比如糖尿病、肥胖及脓毒症模型中，过表达ALDH2缓解线粒体损伤和内质网应激反应，抑制机体的氧化应激反应，从而保护细胞免受应激状态的损伤，减轻应激反应带来的器官损伤。氧化应激是I/R损伤最主要的机制，在I/R过程中将产生大量活性氧(ROS)，在ROS的攻击下，细胞内非饱和脂质被氧化，其中乙醛就是其中产量最高和和毒性最强的代谢产物。由于乙醛远比ROS稳定，所以将弥散到器官各处，放大了氧化损伤的效应。4
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HNE(4
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羟壬烯醛)和MDA(丙二醛)是乙醛主要的代谢产物，随着心脏内醛类物质的蓄积，将对心肌细胞产生很大的毒性作用。研究表明4
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HNE和MDA等乙醛代谢产物可以影响糖酵解，改变蛋白酶体的活性。更重要的是，它们可以直接抑制线粒体呼吸链功能，促使线粒体通透性转化通道开放，直接导致线粒体功能的障碍，所以在I/R损伤中醛类代谢物起着及其重要的作用。
[0004]综上，作为醛类代谢物的降解酶ALDH2在心血管系统中发挥着举足轻重的作用，但是目前并未见其相关的激动剂报导。因此，进一步鉴定ALDH2的小分子激动剂，以期能更好的为临床心血管疾病的防治以及先心病手术过程提供新的策略。

技术实现思路

[0005]针对现有技术的上述不足，本专利技术提供ALDH2小分子激动剂在制备治疗心血管疾病及其代谢性疾病的药物中的应用，弥补目前的基础研究没有能用于体内的ALDH2激动剂的缺陷，在基础实验的基础上衍生而来，有望更好地为临床心血管疾病的防治提供新的策略。
[0006]为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是：
[0007]本专利技术提供ALDH2小分子激动剂在制备治疗心血管疾病及其代谢性疾病的药物中的应用，所述ALDH2小分子激动剂为特地唑胺(Tedizolid)，其结构式为
[0008]作为优选，所述心血管疾病及其代谢性疾病包括糖尿病心肌病。
[0009]作为优选，所述药物为靶向药物。
[0010]作为优选，所述药物以特地唑胺为活性成分，且以ALDH2蛋白为靶标。
[0011]作为优选，所述药物还包括药学上可以接受的药物载体或赋形剂，选自填充剂、粘合剂、增溶剂、崩解剂和助流剂中的一种或两种以上组合。
[0012]作为优选，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、果糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇中的一种或两种以上组合；
[0013]和/或所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、糊精、淀粉中的一种或两种以上组合；
[0014]和/或所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、β
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环糊精、羟丙基β
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环糊精、羟乙基β
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环糊精、α
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环糊精、聚山梨酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上组合；
[0015]和/或所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素中的一种或两种以上组合；
[0016]和/或所述助流剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇、十八烷基富马酸钠中的一种或两种以上组合。
[0017]作为优选，所述药物被制备为一种药学上可接受的药物制剂，剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、口服液、涂剂、巴布剂、喷雾剂、粉针剂和水针剂中的一种或两种以上组合。
[0018]与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：
[0019]本专利技术在基础实验的基础上衍生而来，通过在多种心血管疾病模型中进行靶向ALDH2的小分子激动剂筛选，发现Tedizolid能有效促进ALDH2的活性从而达到保护心脏的功能。同时，在动物模型及细胞模型中均验证Tedizolid干预能改善心肌肥厚、心肌细胞焦亡等过程，但是在ALDH2
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KO小鼠及细胞模型中Tedizolid并不能发挥上述作用，即证实ALDH2小分子激动剂Tedizolid可以用于治疗心血管疾病及其代谢性疾病，有望更好地为临床治疗提供新的靶向药物。
附图说明
[0020]通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本专利技术的其它特征、目的和优点将会变得更显著：
[0021]图1为ALDH2小分子激动剂Tedizolid的分子结构。
[0022]图2为实施例中药物性心肌损伤模型进行小分子化合物筛选并验证Tedizolid促进ALDH2的活性结果，NG：对照组；HG：高糖处理组；NG
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Tedizolid：药物自身组；HG
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Tedizolid：高糖损伤治疗组；NG
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Tedizolid
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Daidzin：药物组合组；HG
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Tedizolid
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Daidzin：高糖损伤组合治疗组，其中Daidzin为大豆苷，分子结构为
[0023]图3为实施例中验证Tedizolid缓解糖尿病引起的心肌细胞功能失调的结果，其中NG：对照组；HG：高糖处理组；NG
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Tedizolid：药物自身组；HG
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Tedizolid：高糖损伤治疗组；PRKKO：线粒体自噬蛋白parkin敲除组；A：细胞收缩强度；B：细胞最大收缩速率；C：细胞最大舒张速率；D：细胞舒张时间。
[0024]图4为实施例中验证Torezolid减缓STZ糖尿病(链脲佐菌素诱导糖尿病)对心脏的毒副作用结果，其中Con本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.ALDH2小分子激动剂在制备治疗心血管疾病及其代谢性疾病的药物中的应用，所述ALDH2小分子激动剂为特地唑胺，其结构式为2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为靶向药物。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物以特地唑胺为活性成分，且以ALDH2蛋白为靶标；所述药物还包括药学上可以接受的药物载体或赋形剂，选自填充剂、粘合剂、增溶剂、崩解剂和助流剂中的一种或两种以上组合。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、果糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇中的一种或两种以上组合；和/或所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、糊精、淀粉中的一种或两种以上组合；和/或所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、β
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【专利技术属性】
技术研发人员：任骏，张英梅，杨阳，刘琼，米也赛尔，
申请(专利权)人：复旦大学附属中山医院，
类型：发明
国别省市：