沃诺拉赞焦谷氨酸盐的片剂、注射剂、复方制剂制造技术

本发明专利技术涉及沃诺拉赞焦谷氨酸盐的片剂、注射剂、复方制剂。所述片剂包括片芯和薄膜包衣层；所述片芯包括沃诺拉赞焦谷氨酸盐晶型I，填充剂，粘合剂，pH调节剂，崩解剂，润滑剂；所述薄膜包衣层包括欧巴代薄膜包衣预混剂。所述口服溶液包括沃诺拉赞焦谷氨酸盐晶型I，防腐剂，甜味剂，矫味剂，pH调节剂和水。所述复方制剂为沃诺拉赞焦谷氨酸盐

【技术实现步骤摘要】
沃诺拉赞焦谷氨酸盐的片剂、注射剂、复方制剂


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及沃诺拉赞焦谷氨酸盐的片剂、注射剂、复方制剂。

技术介绍

[0002]沃诺拉赞(Vonoprazan)，化学名为5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
N
‑
甲基
‑1‑
(3
‑
吡啶基磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲胺，其化学结构式如下：
[0003][0004]富马酸沃诺拉赞(Vonoprazan Fumarate，TAK
‑
438)是由日本武田开发，2014年12月26日在日本获得上市许可，该药属于钾离子竞争性酸阻滞剂(Potassium
‑
competitive acid blocker，P
‑
CAB)的新一类抑制剂。P
‑
CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低pH值时稳定的特点，因此富马酸沃诺拉赞具有速效、强劲、持久的胃酸分泌抑制作用。同时，在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K
+
对H
+
‑
K
+
‑
ATP酶(质子泵)的结合作用，对胃酸分泌也具有提前终止作用，但该化合物的水溶性较差。申请人在先前国际专利申请(PCT/CN2022/131030)中记载了一种沃诺拉赞焦谷氨酸盐的晶型I，该晶型I不仅具有良好的溶解性，而且具备优异的存储稳定性；而且对H
+
K
+
‑
ATP酶的抑制作用与TAK
‑
438相当，动物实验表明，该晶型I静脉给药能够显著抑制组胺诱导的大鼠胃酸分泌，且能够较TAK
‑
438十二指肠给药更快发挥药效作用。本专利技术提供该晶型I的片剂、注射剂、复方制剂、药物组合物。

技术实现思路

[0005]申请人在先前国际专利申请(PCT/CN2022/131030)中记载了一种沃诺拉赞焦谷氨酸盐的晶型I，其特征在于：使用Cu/Kα辐射，以2θ衍射角表示的X
‑
射线粉末衍射图在9.000
±
0.200，10.280
±
0.200，11.340
±
0.200，12.440
±
0.200，13.480
±
0.200，14.360
±
0.200，15.640
±
0.200，17.100
±
0.200，18.000
±
0.200，18.500
±
0.200，19.240
±
0.200，19.720
±
0.200，20.820
±
0.200，21.660
±
0.200，22.500
±
0.200，24.040
±
0.200，24.860
±
0.200，25.720
±
0.200，26.400
±
0.200，27.220
±
0.200，28.600
±
0.200，31.320
±
0.200，33.200
±
0.200，34.100
±
0.200，34.600
±
0.200，36.480
±
0.200，43.460
±
0.200处有特征峰。晶型I还可具有基本如图1所示的X
‑
射线粉末衍射图所代表的特征。
[0006]上述沃诺拉赞焦谷氨酸盐的晶型I，其特征在于：使用Cu/Kα辐射，该晶型I具有27个特征峰，其X
‑
射线粉末衍射图基本如图2所示。
[0007]本领域的技术人员应当理解的是，当就基本上相同的晶体形式进行测量时，XRPD
图谱中2θ特征峰的峰高相对强度、可能出于各种原因发生变化。
[0008]上述沃诺拉赞焦谷氨酸盐晶型I的红外图谱在约3255
±
5、2738
±
5、1690
±
5、1657
±
5、1573
±
5cm
‑1的位置有特征吸收峰。晶型I还可具有基本如图3所示的红外图谱所代表的特征。
[0009]上述沃诺拉赞焦谷氨酸盐晶型I经热重分析，其在297.9
±
1.0℃第一次失重，失重率为50.3
±
2.0％，由物质分解所致。晶型I的热重分析TGA图基本如图4所示。
[0010]上述沃诺拉赞焦谷氨酸盐晶型I的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
N
‑
甲基
‑1‑
(3
‑
吡啶基磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲胺焦谷氨酸盐用甲醇溶解，再滴加酮类溶剂，搅拌析晶，过滤，干燥即得晶型I。甲醇溶解可选择室温进行，或人工加热至20～35℃，酮类溶剂优选丙酮、甲基乙基酮等，析晶过程可室温进行，或人工降温至0～5℃。甲醇、酮溶剂的用量、温度等参数，本领域技术人员可以根据重结晶的实际情况(如实验现象)进行合理选择。
[0011]本专利技术提供一种药物组合物，其特征在于该药物组合物以上述沃诺拉赞焦谷氨酸盐晶型I或其药学上可接受的盐作为有效成分。
[0012]本专利技术的另一实施方案提供上述药物组合物，其特征在于该药物组合物还可包括药学上可接受的药用辅料。该药物组合物的剂型选自固体制剂(优选片剂、胶囊)或液体制剂(优选注射剂、口服液)。
[0013]本专利技术的另一实施方案提供上述药物组合物，其特征在于该药物组合物还可包括另一种或几种已上市药物。所述已上市药物优选阿莫西林、阿司匹林或甲硝唑中的一种或几种。
[0014]本专利技术的另一实施方案提供一种药物组合物，其特征在于该药物组合物为沃诺拉赞焦谷氨酸盐片剂，该片剂包括片芯和薄膜包衣层；所述片芯包括沃诺拉赞焦谷氨酸盐晶型I，填充剂，粘合剂，pH调节剂，崩解剂，润滑剂；所述薄膜包衣层包括欧巴代薄膜包衣预混剂。
[0015]其中，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇或玉米淀粉中的一种或几种混合；优选为微晶纤维素、甘露醇中的一种或两种混合。
[0016]其中，所述粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素或聚维酮中的一种或几种混合；优选为羟丙纤维素。
[0017]其中，所述pH调节剂为L
‑
焦谷氨酸。
[0018]其中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮或羧甲基淀本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于该药物组合物以沃诺拉赞焦谷氨酸盐晶型I或其药学上可接受的盐作为有效成分。所述晶型I使用Cu/Kα辐射，以2θ衍射角表示的X
‑
射线粉末衍射图在9.000
±
0.200，10.280
±
0.200，11.340
±
0.200，12.440
±
0.200，13.480
±
0.200，14.360
±
0.200，15.640
±
0.200，17.100
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0.200，18.000
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0.200，18.500
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0.200，19.240
±
0.200，19.720
±
0.200，20.820
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0.200，21.660
±
0.200，22.500
±
0.200，24.040
±
0.200，24.860
±
0.200，25.720
±
0.200，26.400
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0.200，27.220
±
0.200，28.600
±
0.200，31.320
±
0.200，33.200
±
0.200，34.100
±
0.200，34.600
±
0.200，36.480
±
0.200，43.460
±
0.200处有特征峰。2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还可包括药学上可接受的药用辅料。该药物组合物的剂型选自固体制剂(优选片剂、胶囊)或液体制剂(优选注射剂、口服液)。3.权利要求1
‑
2任一项所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还可包括另一种或几种已上市药物。所述已上市药物优选阿莫西林、阿司匹林或甲硝唑中的一种或几种。4.权利要求2所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物为沃诺拉赞焦谷氨酸盐片剂，该片剂包括片芯和薄膜包衣层；所述片芯包括沃诺拉赞焦谷氨酸盐晶型I，填充剂，粘合剂，pH调节剂，崩解剂，润滑剂；所述薄膜包衣层包括欧巴代薄膜包衣预混剂。5.权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇或玉米淀粉中的一种或几种混合；优选为微晶纤维素、甘露醇中的一种或两种混合；所述粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素或聚维酮中的一种或几种混合；优选为羟丙纤维素；所述pH调节剂为L
‑
焦谷氨酸；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮或羧甲基淀粉钠中的一种或几种混合；优选为交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或滑石粉；优选为硬脂酸镁。6.权利要求4所述的药物组合物，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋伟国，李法辉，王学健，王西龙，袁荣新，徐明杰，乔玉晶，吴晓刚，魏天航，
申请(专利权)人：山东道合医药研究院有限公司道合潍坊医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：