维A酰胺哌嗪轴向取代硅酞菁及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开一种维A酰胺哌嗪轴向取代硅酞菁及其制备方法和应用，具体为溶酶体

【技术实现步骤摘要】
维A酰胺哌嗪轴向取代硅酞菁及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于配合物领域，尤其属于维A酰胺哌嗪轴向取代硅酞菁及其制备方法和应用，该配合物作为抗癌光敏剂，可应用于溶酶体
‑
脂滴靶向标记和荧光成像引导光动力治疗。

技术介绍

[0002]光动力疗法（PDT）是一种针对恶性肿瘤和湿性年龄相关性黄斑变性的无创、有前途的治疗方法。光敏剂是光动力疗法的重要因素之一。酞菁因对近红外光的吸收能力强、单线态氧产率高等优点，成为一类具有应用前景的第二代PDT光敏剂。然而由于酞菁在溶剂和生理环境中的低溶解度和自聚集行为以及对肿瘤细胞靶向能力不强，影响了其单线态氧量子产率和生物利用度，进而影响了其PDT效果。因此，设计合成性能优越、具有细胞器靶向能力的光敏剂是我们的研究目标。
[0003]维 A酸是维生素A在人体内被氧化后的代谢产物，由非芳香族碳环结构与多戊二烯侧链组成的骨架结构，在生命体中发挥着重要作用：（1）参与表皮细胞增殖、分化、凋亡的调控过程；（2）发挥辅助抗体产生、抑制淋巴细胞增殖等免疫调节作用；（3）具有抗炎、抗增生、抗肿瘤作用。此外，维A酸的局部涂抹对皮肤的穿透很快，可以通过细胞膜和细胞质进入细胞，使上皮细胞更新明显加快，已被证明是治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的化疗药物，对神经细胞瘤也有不错的治疗效果，提高了神经细胞瘤患者的生存率，临床数据表明9
‑
顺式维A酸可以预防前列腺癌和乳腺癌。 虽然维A酸对肿瘤细胞有良好的治疗效果，但其毒性大、水溶性差以及药物靶向性差等缺点，限制了其在临床中的应用。通过对维A酸的羧基进行改性，可进一步提高其抗肿瘤能力、增加水溶性等。维A酸与胺或醇形成的酰胺或酯，或与其他药物分子形成键合物，可能具有更高的抗肿瘤效果。此外，哌嗪基团可以介导哌嗪取代酞菁能够被癌细胞快速、有效摄取。
[0004]针对酞菁分子的低溶解度、易聚集和细胞靶向能力不强等问题，考虑在酞菁轴向位置引入空间位阻大、具有细胞器靶向能力的维A酰胺哌嗪（TP
‑
PIP）基团，一方面赋予酞菁较大的空间位阻，阻止其聚集体形成并且提高其溶解性，另一方面将具有细胞器靶向能力的维A酰胺哌嗪（TP
‑
PIP）基团引入酞菁，有利于酞菁被癌细胞摄取并提高其细胞器靶向能力，同时兼具有生物荧光成像和光动力治疗两种功能。最后，目前国内外还没有有关维A酰胺哌嗪取代硅酞菁的相关报道。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种维A酰胺哌嗪轴向取代硅酞菁及其制备方法。
[0006]本专利技术的另一目的还提出一种维A酰胺哌嗪轴向取代硅酞菁作为溶酶体
‑
脂滴靶向标记和荧光成像引导光动力治疗光敏剂的应用。本专利技术的目的是这样实现的，本专利技术所述的一种维A酰胺哌嗪轴向取代硅酞菁配合物，为下述结构的化合物：
[0007]本专利技术所述的维A酰胺哌嗪轴向取代硅酞菁配合物：是将空间位阻大、具有细胞器靶向能力的维A酰胺哌嗪（TP
‑
PIP）基团引入硅酞菁的轴向位置，合成一种新型细胞器靶向能力的硅酞菁配合物。一方面，维A酰胺哌嗪的空间位阻在一定程度上抑制酞菁的自聚集行为以及提高酞菁的溶解度；另一方面，维A酰胺哌嗪能快速被癌细胞摄取，并具有细胞器靶向能力，可以提高酞菁的肿瘤细胞靶向能力和生物利用度，使维A酰胺哌嗪轴向取代硅酞菁配合物成为一类具有潜力的荧光成像剂与光动力治疗光敏剂。
[0008]本专利技术所述的一种维A酰胺哌嗪轴向取代硅酞菁配合物的制备方法，包括如下步骤：（1）将2
‑
氯
‑
4、6
‑
二甲氧基
‑
1、3、5
‑
三嗪、N
‑
甲基吗啡啉、维A酸在0
°
C的二氯甲烷溶液中搅拌0.5 h，然后和1
‑
(2
‑
羟乙基）哌嗪室温下搅拌制备前驱体2
‑
( (4
‑
酰胺基)哌嗪基)乙醇 (本专利技术将2
‑
( (4
‑
酰胺基)哌嗪基)乙醇简称为TP
‑
PIP)；（2）前驱体2
‑
((4
‑
酰胺基)哌嗪基)乙醇和二氯硅(Ⅳ)酞菁在吡啶存在下甲苯溶液中回流制备二
‑
(4
‑
(维A酰胺哌嗪基)
‑1‑
乙氧基)轴向取代硅(IV)酞菁（本专利技术将二
‑
(4
‑
(维A酰胺哌嗪基)
‑1‑
乙氧基)轴向取代硅(IV)酞菁简称为TP
‑
PIP
‑
SiPc）。
[0009]本专利技术上述的2
‑
( (4
‑
酰胺基)哌嗪基)乙醇(本专利技术将2
‑
( (4
‑
酰胺基)哌嗪基)乙醇简称为TP
‑
PIP）优选2
‑
氯
‑
4、6
‑
二甲氧基
‑
1、3、5
‑
三嗪、N
‑
甲基吗啡啉和维A酸在0℃二氯甲烷溶液中搅拌0.5 h，然后加入1
‑
(2
‑
羟乙基）哌嗪，室温搅拌反应1 h以上。TLC跟踪反应，粗产品经硅胶柱层析纯化，以乙醚和乙酸乙酯为洗脱剂，得到棕色粘稠油状物。
[0010]本专利技术所述的一种维A酰胺哌嗪取代硅酞菁配合物（本专利技术将维A酰胺哌嗪轴向取代硅酞菁简称TP
‑
PIP
‑
SiPc) 优选2
‑
( (4
‑
酰胺基)哌嗪基)乙醇（TP
‑
PIP）与二氯硅(Ⅳ)酞菁和吡啶在甲苯中120℃回流反应。粗产品用硅胶层析柱分离，二氯甲烷和丙酮为洗脱剂，真空干燥得到蓝色固体。
[0011]本专利技术上述的一种维A酰胺哌嗪轴向取代硅酞菁作为溶酶体
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脂滴靶向标记和荧光成像引导光动力治疗酞菁光敏剂的应用。
[0012]本专利技术的有益效果：本专利技术合成一种新型具有溶酶体
‑
脂滴靶向标记和荧光成像引导光动力治疗的二
‑
(4
‑
(维A酰胺哌嗪基)
‑1‑
乙氧基)轴向取代硅(IV)酞菁。新型维A酰胺哌嗪轴向取代硅酞菁不仅可以利用维A酰胺哌嗪结构的空间位阻在一定程度上抑制酞菁的自聚集行为，同时将维A酰胺哌嗪引入到硅酞菁的轴向位置，可以改善硅酞菁的溶解度，提高硅酞菁的肿瘤细胞靶向能力，同步实现了荧光成像和光动力治疗，使维A酰胺哌嗪轴向取代硅酞菁配合物成为一类具有应用潜力的双细胞器靶向光敏剂。
附图说明
[0013]图1为二
‑
(4
‑
(维A酰胺哌嗪基)
‑1‑
乙氧基)轴向取代硅(IV)酞菁（TP
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种维A酰胺哌嗪轴向取代硅酞菁，其特征在于：为下述化学结构的化合物：化学式为二
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(4
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(维A酰胺哌嗪基)
‑1‑
乙氧基)轴向取代硅(IV)酞菁[TP
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PIP
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SiPc]；。2.权利要求1所述的维A酰胺哌嗪轴向取代硅酞菁的制备方法，包括如下步骤： （1）将2
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氯
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4、6
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二甲氧基
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1、3、5
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三嗪、N
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甲基吗啡啉、维A酸和1
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(2
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羟乙基）哌嗪在二氯甲烷溶液中磁力搅拌制备前驱体2
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( (4
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酰胺基)哌嗪基)乙醇；（2）将前驱体2
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( (4
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酰胺基)哌嗪基)乙醇（TP
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PIP）和二氯硅(Ⅳ)酞菁在吡啶存在下、甲苯中回流制备二
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(4
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(维A酰胺哌嗪基)
‑1‑
乙氧基)轴向取代硅(IV)酞菁。3.根据权利要求2所述的维A酰胺哌嗪轴向取代硅酞菁的制备方法，其特征在于：所述的2
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【专利技术属性】
技术研发人员：彭亦如，陈奎治，黄艳，
申请(专利权)人：福建师范大学，
类型：发明
国别省市：