五元并六元化合物、其中间体、制备方法、组合物和应用技术

本发明专利技术公开了一种五元并六元化合物、其中间体、制备方法、组合物和应用。本发明专利技术的五元并六元化合物为如式I所示的化合物。本发明专利技术的化合物在细胞水平上具有显著的cAMP激动效果。合物在细胞水平上具有显著的cAMP激动效果。合物在细胞水平上具有显著的cAMP激动效果。

【技术实现步骤摘要】
五元并六元化合物、其中间体、制备方法、组合物和应用


[0001]本专利技术涉及一种五元并六元化合物、其中间体、制备方法、组合物和应用。

技术介绍

[0002]糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病，由于胰岛素分泌缺陷或胰岛B细胞生理功能减退等因素，导致体内长期高血糖状态，进而引发眼、肾、心脏、血管、神经等器官和组织的慢性损害或功能障碍。根据发病机制不同，糖尿病可主要分为I型糖尿病和II型糖尿病，其中II型糖尿病是由于胰岛B细胞功能下降和胰岛素抵抗引发，是糖尿病的主要发病类型。
[0003]胰高血糖素样肽
‑
1受体(Glucagon
‑
like peptide
‑
1receptor,GLP
‑
1受体)是II型糖尿病治疗的有效靶标之一。GLP
‑
1受体属于G蛋白偶联受体B家族，具有七次跨膜结构域，其天然激动剂配体是胰高血糖素样肽
‑
1(即GLP
‑
1)。当GLP
‑
1受体被激活后，可进一步激活PKA，PI3K，MAPK等下游信号通路，发挥促进胰岛素释放、降低胰高血糖素释放等作用，从而降低血糖水平。
[0004]早期开发的GLP
‑
1受体激动剂为GLP
‑
1类似物，均属于肽类物质，多肽类GLP
‑
1R激动剂通过模拟天然GLP
‑
1来激活GLP
‑
1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能够延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，从而达到降低血糖的作用。目前的肽类物质包括利拉鲁肽、索马鲁肽等，通过基因工程方法和制剂改进等方式，已经开发得到长效的、可口服的多肽类药物，但是口服多肽仍然受给药时间、剂量、胃肠受扰动等多种不利限制。近年来，研究者发现，也可以通过小分子化合物来调控GLP
‑
1受体的功能，进而开发了小分子GLP
‑
1受体激动剂。但是，现有小分子激动剂的结构类型局限有必要开发新结构类型并特异性针对GLP
‑
1受体的激动剂。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题在于克服现有技术中GLP
‑
1R激动剂类化合物结构较为单一，为此，本专利技术提供一种五元并六元化合物、其中间体、制备方法、组合物和应用。
[0006]本专利技术提供一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；
[0007][0008]W为CH或N；
[0009]Z为CH或N；
[0010]n为1、2或3；
[0011]R1为未取代或被一个或多个R1‑1取代的6
‑
10元芳基；
[0012]各个R1‑1独立地为卤素、氰基、羧基、未取代或被一个或多个R1‑1‑1取代的C1‑
C6烷基
或未取代或被一个或多个R1‑1‑2取代的C1‑
C6烷氧基；
[0013]各个R1‑1‑1和R1‑1‑2独立地为卤素；
[0014]L1为
‑
(CH2)
p
‑
；p为1、2或3；
[0015]L2为未取代或被一个或多个L2‑1取代的
‑
(CH2)
q
‑
；q为1、2或3；
[0016]各L2‑1独立地为未取代或被一个或多个L2‑1‑1取代的C1‑
C6烷基、未取代或被一个或多个L2‑1‑2取代的6
‑
10元芳基、未取代或被一个或多个L2‑1‑3取代的5
‑
10元杂芳基或未取代或被一个或多个L2‑1‑4取代的3
‑
6元环烷基；所述5
‑
10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
[0017]各个L2‑1‑1、L2‑1‑2、L2‑1‑3和L2‑1‑4独立地为氰基、羧基或苯基；
[0018]L3为不存在、或未取代或被一个或多个L3‑1取代的m为1、2或3；T为不存在、O、NH或S；
[0019]各个L3‑1独立地为C1‑
C6烷基；
[0020]环Cy为未取代或被一个或多个Cy
‑1取代的6
‑
10元杂芳环；所述6
‑
10元杂芳环的杂原子选自N和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个Cy
‑1独立地为卤素或C1‑
C6烷基；
[0021]X和Y独立地为
‑
N(R4)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或未取代或被一个或两个R5取代的
‑
CH2‑
；
[0022]R4为氢、6
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基或未取代或被一个或多个R4‑1取代的C1‑
C6烷基；各个R4‑1独立地为羧基、C1‑
C6烷氧基或6
‑
10元芳基；所述5
‑
10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
[0023]各个R5独立地为未取代或被一个或多个R5‑1取代的C1‑
C6烷基；各个R5‑1独立地为C1‑
C6烷氧基或6
‑
10元芳基；
[0024]R2为氢、未取代或被一个或多个R2‑1取代的C1‑
C6烷基或未取代或被一个或多个R2‑2取代的C1‑
C6烷氧基；
[0025]各个R2‑1和R2‑2独立地为卤素、C1‑
C6烷氧基、3
‑
6元杂环烷基或未取代或被一个或多个R2‑1‑1取代的5
‑
10元杂芳基；所述3
‑
6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5
‑
6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
[0026]各个R2‑1‑1独立地为C1‑
C6烷基；
[0027]各个R3独立地为氢、羧基、卤素、
‑
C(＝O)
‑
NH2、氰基、未取代或被一个或多个R3‑1取代的C1‑
C6烷基或未取代或被一个或多个R3‑2取代的C1‑
C6烷氧基；
[0028]各个R3‑1和R3‑2独立地为卤素。
[0029]在某一优选方案中，如式I所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐；某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述(以下简称“在某一优选方案中”)。
[0030]在某一优选方案中：
[0031]L2为未取代或被一个或多个L2‑1取代的
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，W为CH或N；Z为CH或N；n为1、2或3；R1为未取代或被一个或多个R1‑1取代的6
‑
10元芳基；各个R1‑1独立地为卤素、氰基、羧基、未取代或被一个或多个R1‑1‑1取代的C1‑
C6烷基或未取代或被一个或多个R1‑1‑2取代的C1‑
C6烷氧基；各个R1‑1‑1和R1‑1‑2独立地为卤素；L1为
‑
(CH2)
p
‑
；p为1、2或3；L2为未取代或被一个或多个L2‑1取代的
‑
(CH2)
q
‑
；q为1、2或3；各L2‑1独立地为未取代或被一个或多个L2‑1‑1取代的C1‑
C6烷基、未取代或被一个或多个L2‑1‑2取代的6
‑
10元芳基、未取代或被一个或多个L2‑1‑3取代的5
‑
10元杂芳基或未取代或被一个或多个L2‑1‑4取代的3
‑
6元环烷基；所述5
‑
10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；优选地，各L2‑1独立地为未取代或被一个或多个L2‑1‑1取代的C1‑
C6烷基、未取代或被一个或多个L2‑1‑2取代的6
‑
10元芳基或未取代或被一个或多个L2‑1‑3取代的5
‑
10元杂芳基；所述5
‑
10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；优选地，各L2‑1独立地为未取代或被一个或多个L2‑1‑1取代的C1‑
C6烷基、未取代或被一个或多个L2‑1‑2取代的苯基、未取代或被一个或多个L2‑1‑3取代的5
‑
6元杂芳基或未取代或被一个或多个L2‑1‑4取代的3
‑
6元环烷基；所述5
‑
6元杂芳基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1个；所述的3
‑
6元杂环烷基杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个；各个L2‑1‑1、L2‑1‑2、L2‑1‑3和L2‑1‑4独立地为氰基、羧基或苯基；L3为不存在、或未取代或被一个或多个L3‑1取代的m为1、2或3；T为不存在、O、NH或S；优选地，L3为不存在、为不存在、或未取代或被一个或多个L3‑1取代的m为1、2或3；T为不存在、O、NH或S；优选地，L3为不存在、或未取代或被一个或
多个L3‑1取代的m为1、2或3；T为不存在、O或NH；各个L3‑1独立地为C1‑
C6烷基；环Cy为未取代或被一个或多个Cy
‑1取代的6
‑
10元杂芳环；所述6
‑
10元杂芳环的杂原子选自N和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个Cy
‑1独立地为卤素或C1‑
C6烷基；X和Y独立地为
‑
N(R4)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或未取代或被一个或两个R5取代的
‑
CH2‑
；R4为氢、6
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基或未取代或被一个或多个R4‑1取代的C1‑
C6烷基；各个R4‑1独立地为羧基、C1‑
C6烷氧基或6
‑
10元芳基；所述5
‑
10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；优选地，R4为氢、苯基或未取代或被一个R4‑1取代的C1‑
C6烷基；各个R4‑1独立地为羧基、C1‑
C6烷氧基或苯基；优选地R4为氢、苯基、未取代或被一个R4‑1取代的C1‑
C6烷基；R4‑1为C1‑
C6烷氧基或羧基；R4优选为苯基或未取代或被羧基取代的C1‑
C6烷基；各个R5独立地为未取代或被一个或多个R5‑1取代的C1‑
C6烷基；各个R5‑1独立地为C1‑
C6烷氧基或6
‑
10元芳基；优选地，各个R5独立地为C1‑
C6烷基；R2为氢、未取代或被一个或多个R2‑1取代的C1‑
C6烷基或未取代或被一个或多个R2‑2取代的C1‑
C6烷氧基；各个R2‑1和R2‑2独立地为卤素、C1‑
C6烷氧基、3
‑
6元杂环烷基或未取代或被一个或多个R2‑1‑1取代的5
‑
10元杂芳基；所述3
‑
6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5
‑
6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R2‑1‑1独立地为C1‑
C6烷基；各个R3独立地为氢、羧基、卤素、
‑
C(＝O)
‑
NH2、氰基、未取代或被一个或多个R3‑1取代的C1‑
C6烷基或未取代或被一个或多个R3‑2取代的C1‑
C6烷氧基；各个R3‑1和R3‑2独立地为卤素。2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐满足如下条件的一种或多种：(1)R1中，所述6
‑
10元芳基为苯基或萘基，优选为苯基；(2)各个R1‑1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘；例如氟或氯；(3)各个R1‑1中，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；(4)各个R1‑1中，所述C1‑
C6烷氧基为C1‑
C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；(5)各个R1‑1‑1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘；(6)各个R1‑1‑2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘；(7)各个L2‑1中，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基或叔丁基；(8)各个L2‑1中，所述6
‑
10元芳基为苯基或萘基，优选为苯基；(9)各个L2‑1中，所述5
‑
10元杂芳基为5
‑
6元杂芳基，例如呋喃基、噻吩基或吡啶基；
(10)各个L2‑1中，所述3
‑
6元环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环丙基；(11)各个L3‑1中，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；(12)环Cy中，所述6
‑
10杂芳环为或苯并5元杂环，Z1、Z2和Z3独立地为N或CH，所述5元杂环的杂原子为O，杂原子个数为1个或2个；所述苯并5元杂环优选为所述优选为吡啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘧啶环或三嗪环，例如吡啶环或吡嗪环；(13)各个Cy
‑1中，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；还例如甲基；(14)各个Cy
‑1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；(15)R4中，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；还例如甲基、乙基或异丙基；(16)R4中，所述6
‑
10元芳基为苯基或萘基，优选为苯基；(17)R4中，所述5
‑
10元杂芳基为5
‑
6元杂芳基，例如呋喃基、噻吩基或吡啶基；(18)各个R4‑1中，所述C1‑
C6烷氧基为C1‑
C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；还例如甲氧基；(19)各个R4‑1中，所述6
‑
10元芳基为苯基或萘基，优选为苯基；(20)各个R5中，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；还例如甲基、乙基或异丙基；(21)各个R5‑1中，所述C1‑
C6烷氧基为C1‑
C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；还例如甲氧基；(22)各个R5‑1中，所述6
‑
10元芳基为苯基或萘基，优选为苯基；(23)R2中，所述C1‑
C6烷基为C1‑
C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；还例如甲基或乙基；(24)R2中，所述C1‑
C6烷氧基为C1‑
C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；(25)各个R2‑1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘；例如氟或氯；(26)各个R2‑1中，所述C1‑
C6烷氧基为C1‑
C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；还例如甲氧基；(27)各个R2‑1中，所述3
‑
6元杂环烷基的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个；例如氧杂环丁烷；(28)各个R2‑1中，所述5
‑
10元杂芳基为5
‑
6元杂芳基，所述5
‑
10元杂芳基的杂原子优选为N，所述5
‑
10元杂芳基的杂原子个数为1个、2个或3个；例如所述5
‑
10元杂芳基为咪唑基；
(29)各个R2‑2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘；例如氟或氯；(30)各个R2‑2中，所述C1‑
C6烷氧基为C1‑
C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；还例如甲氧基；(31)各个R2‑2中，所述3
‑
6元杂环烷基的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个；(32)各个R2‑2中，所述5
‑
10元杂芳基为5
‑
6元杂芳基，所述5

【专利技术属性】
技术研发人员：柏旭，梁信芳，马瑶芮，崔洪铭，文姣姣，苏志明，苏燕芳，王宏鑫，
申请(专利权)人：厦门市博瑞来医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：