氯诺昔康化合物及其纯化方法技术

本发明专利技术公开了一种氯诺昔康化合物及其纯化方法。此法选用简便的硅胶柱层析方法，使用适宜的固定相和流动相，具体地说，采用硅胶为固定相，一定比例的异丙醇和丙酮混合溶剂为流动相，保持柱温高于室温，可以有效率地纯化氯诺昔康。其得率和纯度均很高，是获得高纯度氯诺昔康的一种有效方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物的纯化方 去具体涉及一种氯诺昔康化合物的纯化方 法，属于药物

技术介绍
氯诺昔康(Lornoxicam)，化学名为6-氯-4-羟基-2_甲基-N-2-吡啶基-2H-噻 吩-(2， 3-e〕 -1， 2-噻嗪-3-碳乙二酰乙二胺-l， 1-二氧化物，分子式 d孔。ClNAS2，分子量371.82，化学结构式氯诺昔康属于非甾体类抗炎镇痛药，系噻嗪类衍生物，具有较强的镇痛和抗炎作用。它的作用机制包括1)通过抑制环氧化酶(C0X)活性进而抑制前列腺素合成；但是氯诺昔康并不抑制5—脂质氧化酶的活性，因此不抑制白三烯的合成，也不将花生四烯酸向5—脂质氧化酶途径分流。2)激活阿片神经肽系统，发挥中枢型镇痛作用。动物体内安全性研究显示，毒性特征与环氧化酶抑制作用是一致的。消化道和肾脏是对毒性作用最敏感的器官。临床上适用于急性轻度至中度疼痛和由某些类型的风湿性疾病引起的关节疼痛和炎症。中国医药工业杂志，第2002， 33 (8)期，报道了一种氯诺昔康的合成方法，以2， 5-二氯噻吩为原料，经氯磺化、甲胺化、N-垸基化、环合、氨基取代等反应合成氯诺昔康。该合成方法缺点在于使用了大量的有机溶剂，反应步骤繁琐，成本高，而且制得的氯诺昔康纯度较低。目前，国内氯诺昔康原料药的生产厂家很少，合成工艺大都存在工艺复杂，成本高，产品纯度低的缺点， 一种高纯度的氯诺昔康原料成为当今市场上的紧俏 产品。
技术实现思路
为了解决目前氯诺昔康化合物产品纯度低的难题，本专利技术提供了一种利用硅 胶柱层析分离的方法将低纯度氯诺昔康化合物进行纯化的方法。 本专利技术技术方案如下本专利技术提供一种下述式(I)结构的氯诺昔康化合物的精制方法，其特征在于该方法包括通过柱层析分离得到氯诺昔康纯品的过程,该过程 的操作步骤为(1) 将氯诺昔康粗品用流动相溶解后进行层析柱上样；(2) 用流动相洗脱；(3) 收集氯诺昔康洗脱部位，除去溶剂后得氯诺昔康纯品；其中，所述的柱层析是以硅胶作为固定相，异丙醇和丙酮的混合溶剂作为流 动相，并且在柱温髙于室温条件下进行。其中，上述所述的精制方法，其所述的流动相是异丙醇丙酮体积比为(1 5): l的混合溶剂；优选所述的流动相是异丙醇丙酮体积比为3: 1的混合溶剂。优选地，上述所述的精制方法，其特征在于所述固定相为粒径为45-250 um、孔径为80-100A。的细孔硅胶；优选为粒径75-150 nm、孔径为20-30A。的细 孔硅胶。优选地，上述所述的精制方法，其特征在于柱层析的压力为0.1-4.0pa， 优选为0. 5-2. Opa。优选地，上述所述的精制方法，其特征在于柱层析的流速为 0. 3-1.8cm/min。优选地，上述所述的精制方法，其特征在于柱层析的上样量为80 300mg/ml柱体积。优选地，上述所述的精制方法，其特征在于所述的柱温保持30 4(TC。 优选地，上述所述的精制方法，其特征在于步骤(3)收集氯诺昔康洗脱 部位，用水洗涤，固体干燥剂干燥，减压浓縮，蒸除洗脱液，得氯诺昔康纯品。 优选地，上述所述的精制方法，其特征在于所述的固体干燥剂选自无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙和活性氧化铝中的一种或几种。本专利技术上述所述的精制方法，其中所述的氯诺昔康纯品的纯度不低于99. 8 %。纯度检测方法为高效液相色谱法色谱柱Alltimads柱(4.6mmX150mm， 5um)，流动相0. 05mol/L磷酸二氢钾溶液(含0. 05%四丁基氢氧化铵)-乙腈-甲醇(57: 33: 10),流速1. Oml/min，柱温40°C，检测波长264nm。理论塔 板数按氯诺昔康峰计算为5100。本专利技术通过反复试验和摸索，意外地发现通过选用简便的硅胶柱层析方法， 使用适宜的柱层析条件，具体地说，采用硅胶为固定相， 一定比例的异丙醇和丙 酮混合溶剂为流动相，在柱温保持高于室温条件下，可以有效率地精制和纯化氯 诺昔康，得到氯诺昔康的收率和纯度均很高，方法较现有技术公开的氯诺昔康精 制方法简便易行，而且收率和纯度更高是获得高纯度氯诺昔康的一种有效方法。具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本专利技术，但不应理解为对本专利技术的限制。 实施例1将12g氯诺昔康粗品(纯度98.7%)溶于500ml异丙醇-丙酮(1: 1)中， 加到柱上方，柱子长20cm，直径3cm，柱压0. lpa，再泵入异丙醇-丙酮(1: 1) 进行柱层析，流速为1.8cm/min，柱温保持3(TC,开始计时、取样，跟踪监测， 进行分段收集，收集氯诺昔康洗脱液，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓縮， 蒸除溶剂，得氯诺昔康纯化品U.2g，收率93.3%，熔点225。C，纯度99.8%。对比例1将12g氯诺昔康粗品(纯度98.7%)溶于500ml异丙醇-丙酮(0.8: 1)中， 加到柱上方，柱子长20cm，直径3cm，柱压0. lpa，再泵入异丙醇-丙酮(0.8: 1)进行柱层析，流速为2. Ocm/min，柱温保持45。C，开始计时、取样，跟踪监 测，进行分段收集，收集氯诺昔康洗脱液，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓 縮，蒸除溶剂，得氯诺昔康纯化品8. 93g，收率74.4%，熔点225'C，纯度99. 2%。实施例2将42g氯诺昔康粗品(纯度98.6%)溶于800ml异丙醇-丙酮(5: 1)中， 加到柱上方，柱子长20cm，直径3cm，柱压4. Opa，再泵入异丙醇-丙酮(5: 1) 进行柱层析，流速为0. 3cm/min,柱温保持40'C，开始计时、取样，跟踪监测， 进行分段收集，收集氯诺昔康洗脱液，用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓縮， 蒸除溶剂，得氯诺昔康纯化品38.5g，收率91.6%，熔点226。C，纯度99.9%。对比例2将42g氯诺昔康粗品(纯度98.6%)溶于800ml异丙醇-丙酮(6: 1)中， 加到柱上方，柱子长20cm，直径3cm，柱压4. 5pa，再泵入异丙醇-丙酮(6: 1) 进行柱层析，流速为0.2cm/min，柱温保持2(TC，开始计时、取样，跟踪监测， 进行分段收集，收集液体，用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓縮，蒸除洗脱液， 得氯诺昔康纯化品32.4g，收率77.1%，熔点226' C，纯度99.1%。实施例3将30g氯诺昔康粗品(纯度98.3%)溶于600ml异丙醇-丙酮(3: 1)中， 加到柱上方，柱子长20cm，直径3cm,柱压2. Opa，再泵入异丙醇-丙酮(3: 1) 进行柱层析，流速为1. lcm/min，柱温保持35'C，开始计时、取样，跟踪监测， 进行分段收集，收集氯诺昔康洗脱液，用水洗涤，活性氧化铝干燥，减压浓縮， 蒸除溶剂，得氯诺昔康纯化品28. 3g，收率94.3%，熔点225。C，纯度99. 9%。对比例3将30g氯诺昔康粗品(纯度98.3%)溶于600ml异丙醇-丙酮(3: 1)中，加到柱上方，柱子长20cm，直径3cm，柱压2.0pa，柱子填充硅胶粒径为300pm， 孔径为150AQ，再泵入异丙醇-丙酮(3: 1)进行柱层析，流速为2.3cm/min，柱 温保持1(TC，开始计时、取样，跟踪监测，进行分段收集，收集液体，用水洗 涤，活性氧化铝干燥，减压浓縮，蒸除洗脱液，得氯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下述式（Ⅰ）结构的氯诺昔康化合物及其纯化方法，　＊＊＊　（Ⅰ）　其特征在于：该方法包括通过柱层析分离得到氯诺昔康纯品的过程，该过程的操作步骤为：　（１）将氯诺昔康粗品用流动相溶解后进行层析柱上样；　（２）用流动 相洗脱；　（３）收集氯诺昔康洗脱部位，除去溶剂后得氯诺昔康纯品；　其中，所述的柱层析是以硅胶作为固定相，异丙醇和丙酮的混合溶剂作为流动相，并且在柱温高于室温条件下进行。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陶灵刚，
申请(专利权)人：陶灵刚，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]