用于口服的活性剂的制剂制造技术

本发明专利技术公开多种药物组合物，包含一治疗活性剂以及一吸收促进剂，如NAC、NAD、5

【技术实现步骤摘要】
用于口服的活性剂的制剂
[0001]本申请为申请日为2017年8月17日、专利技术名称为“用于口服的活性剂的制剂”、申请号为201780064008.6的中国专利技术专利申请的分案申请。
[0002]
及
技术介绍

[0003]在本专利技术的一些实施例中，本专利技术是有关于药物传送，更具体地但非限定地，是有关于一种用于口服给药治疗活性剂的制剂及/或系统。
[0004]由于消化系统中肽及/或蛋白质的降解以及大分子的吸收差，肽及/或蛋白质药物的口服给药是有问题的。
[0005]美国专利申请公开号US 2007/0087957描述了用于口服施用蛋白质的组合物，所述组合物包含蛋白质和ω
‑
3脂肪酸，以及这些组合物用于口服施用胰岛素的用途。
[0006]Qi及Ping[微胶囊期刊，2004、21：37
‑
45]描述了用SNAC(8
‑
N
‑
(2
‑
羟基苯甲酰基)氨基辛酸钠)给予含有胰岛素的肠溶微球。肠溶微球用于保护胰岛素免受胃和小肠的消化酶的影响，并且SNAC用于增强吸收。
[0007]美国专利申请公开号US 201I/0142800描述了用于口服蛋白质的组合物，其包含分子量高达100,000道尔顿的蛋白质、蛋白酶抑制剂及吸收增强剂，例如SNAC、N
‑
(10
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]氨基)癸酸(SNAD)、8
‑
[N
‑
(2/>‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)氨基]辛酸(4
‑
MOAC)、8
‑
[N
‑
(2
‑
羟基
‑5‑
氯苯甲酰基)氨基]辛酸(5
‑
CNAC)以及4
‑
[(4
‑
氯
‑2‑
羟基
‑
苯甲酰基)氨基]丁酸(4
‑
CNAB)及其钠盐。
[0008]美国专利号US 8,110,547描述了用于口服给予副甲状腺激素(PTH)的组合物。所述组合物包含PTH或其片段或类似物，以及传送剂，例如4
‑
MOAC、SNAC、SNAD、5
‑
CNAC及4
‑
CNAB。
[0009]副甲状腺激素(PTH)由副甲状腺分泌，为含有84个氨基酸的多肽类。PTH通过增强骨骼中钙的释放(骨骼吸收)和增强肠道中钙的吸收来调节血清钙含量。
[0010]特立帕肽是人类PTH(PTH(1
‑
34))的前34个氨基酸的重组形式，用于治疗骨质疏松症。每天一次皮下注射一次，剂量为20微克[Riek及Towler，MO医学期刊，2011，108：118
‑
123]。
[0011]已公开的是PTH(包括PTH(1
‑
34))可增强骨骼生长，只要其为间歇给药，循环含量在3小时内恢复到对照含量[Martin，骨骼医学期刊，2014，21：8
‑
20]。相反地，PTH水平持续升高会通过增强骨骼吸收来消耗骨骼。
[0012]其他
技术介绍
包括Qi等人，[ACTA医药报导，2004，39：844
‑
848]；专利合作条约PCT/IL2016/050151、PCT/IL2016/050152、PCT/IL2016/050153、PCT/IL2016/050154及PCT/IL2016/050155；世界知识产权组织专利公开WO 00/50386、WO 01/32130、WO 01/32596、WO 03/045306、WO 03/045331、WO 2006/076692、WO 2007/121471、WO2010/020978及WO2012/080471；日本专利申请号JP 2005281231及JP 2006111558；以及美国专利申请公开号US 2006/0234913及US 2013/0224300。

技术实现思路

[0013]根据本专利技术的一些实施例的一目的，提供了一种药物组合物多单位剂型，所述药物组合物包含：至少两种通过包覆物及/或基质彼此结合的离散单位剂型，所述单位剂型的每一种包含一治疗活性剂及一吸收促进剂，所述单位剂型共同包含一治疗有效剂量的所述治疗活性剂及一有效剂量的所述吸收促进剂，其中所述包覆物及/或基质被配制成在口服给药后立即释放所述单位剂型，并且其中所述吸收促进剂选自由NAC(8
‑
N
‑
(2
‑
羟基苯甲酰基)氨基辛酸酯)、NAD(10
‑
N
‑
(2
‑
羟基苯甲酰基)氨基癸酸)、5
‑
CNAC(8
‑
N
‑
(5
‑
氯水杨酰基)氨基辛酸)、4
‑
MOAC(8
‑
N
‑
(2
‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸)、4
‑
CNAB(4
‑
N
‑
(2
‑
羟基
‑4‑
氯苯甲酰基)氨基丁酸)及其盐类所组成的群组。
[0014]根据本文描述的任何实施例中的一些，所述多单位剂型能够在胃液及/或唾液中分解，从而释放所述单位剂型。
[0015]根据本文描述的任何实施例中的一些，所述在胃液中的分解是在不超过5分钟内完成。
[0016]根据本文描述的任何实施例中的一些，所述包覆物及/或基质可溶于胃液及/或唾液中。
[0017]根据本文描述的任何实施例中的一些，所述包覆物及/或基质在不超过5分钟内溶解在胃液中。
[0018]根据本文描述的任何实施例中的一些，所述包覆物及/或基质包含一分解剂。
[0019]根据本文描述的任何实施例中的一些，所述多单位剂型包含3至10个所述离散的单位剂型。
[0020]根据本文描述的任何实施例中的一些，口服给予所述多单位剂型后，所述治疗活性剂的一最大血浆浓度(Cmax)的特征为一受试者间变异系数小于100％。
[0021]根据本文描述的任何实施例中的一些，口服给予所述多单位剂型后，所述治疗活性剂的一最大血浆浓度(Cmax)的特征为一受试者间变异系数小于所述治疗活性剂在口服给予另一单位剂型后的一最大血浆浓度(Cmax)的一受试者间变异系数至少20％，所述另一单位剂型由具有与所述离散的单位剂型完全相同的组合物的一单一的单位剂型组成。
[0022]根据本文描述的任何实施例中的一些，口服给予所述多单位剂型后，所述治疗活性剂的一血浆浓度曲线下面积(AUC)的特征为一受试者间变异系数小于100％。
[0023]根据本文描述的任何实施例中的一些，口服给予所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物的多单位剂型，其特征在于：所述多单位剂型包含：至少两种离散的单位剂型，通过一包覆物及/或基质而彼此结合，所述至少两种离散的单位剂型的每一种包含一治疗活性剂及一吸收促进剂，其中所述至少两种离散的单位剂型共同包含一治疗有效剂量的所述治疗活性剂及一有效剂量的所述吸收促进剂，其中所述包覆物及/或基质在不超过5分钟内在胃液和/或唾液中崩解，从而在口服给药后立即释放所述单位剂型，其中所述吸收促进剂选自由NAC(8
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N
‑
(2
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羟基苯甲酰基)氨基辛酸酯)、NAD(10
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N
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基癸酸)、5
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CNAC(8
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N
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(5
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氯水杨酰基)氨基辛酸)、4
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MOAC(8
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N
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(2
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羟基
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸)、4
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CNAB(4
‑
N
‑
(2
‑
羟基
‑4‑
氯苯甲酰基)氨基丁酸)及其盐类所组成的群组，以及其中所述至少两种离散的单位剂型各自的至少50重量％由所述吸收促进剂组成。2.如权利要求1所述的多单位剂型，其特征在于：所述包覆物及/或基质可溶于胃液及/或唾液中。3.如权利要求2所述的多单位剂型，其特征在于：所述包覆物及/或基质在不超过5分钟内溶解在胃液中。4.如权利要求1所述的多单位剂型，其特征在于：所述包覆物及/或基质包含一分解剂。5.如权利要求1所述的多单位剂型，其特征在于：所述多单位剂型包含3至10个所述离散的单位剂型。6.如权利要求1所述的多单位剂型，其特征在于：口服给予所述多单位剂型后，所述治疗活性剂的一最大血浆浓度(Cmax)的特征为一受试者间变异系数小于100％。7.如权利要求1所述的多单位剂型，其特征在于：口服给予所述多单位剂型后，所述治疗活性剂的一最大血浆浓度(Cmax)的特征为一受试者间变异系数小于所述治疗活性剂在口服给予另一单位剂型后的一最大血浆浓度(Cmax)的一受试者间变异系数至少20％，所述另一单位剂型由具有与所述离散的单位剂型完全相同的组合物的一单一的单位剂型组成。8.如权利要求1所述的多单位剂型，其特征在于：口服给予所述多单位剂型后，所述治疗活性剂的一血浆浓度曲线下面积(AUC)的特征为一受试者间变异系数小于100％。9.如权利要求1所述的多单位剂型，其特征在于：口服给予所述多单位剂型后，所述治疗活性剂的一血浆浓度曲线下面积(AUC)的特征为一受试者间变异系数小于所述治疗活性剂在口服给予另一单位剂型后的一血浆浓度曲线下面积(AUC)的一受试者间变异系数的至少20％，所述另一单位剂型由具有与所述离散的单位剂型完全相同的组合物的一单一的单位剂型组成。10.如权利要求1所述的多单位剂型，其特征在于：口服给予多单位剂型后，所述治疗活性剂的一最大血浆浓度(Cmax)大于在口服给予另一单位剂型后所述治疗活性剂的最大血浆浓度(Cmax)的至少20％，所述另一单位剂型由具有与所述离散的单位剂型完全相同的组合物的一单一的单位剂型组成。11.如权利要求1所述的多单位剂型，其特征在于：口服给予所述多单位剂型后，所述治疗活性剂的一血浆浓度曲线下面积(AUC)大于所述治疗活性剂在口服给予另一单位剂型后的一血浆浓度曲线下面积(AUC)的至少20％，所述另一单位剂型由具有与所述离散的单位剂型完全相同的组合物的一单一的单位剂型组成。
12.如权利要求1所述的多单位剂型，其特征在于：所述吸收促进剂包含NAC或其盐类。13.如权利要求1所述的多单位剂型，其特征在于：所述吸收促进剂在所述至少两种离散的单位剂型各自中的浓度在70至99.4重量％的范围内。14.如权利要求1所述的多单位剂型，其特征在于：总共包含至少50毫克的所述吸收促进剂。15.如权利要求1所述的多单位剂型，其特征在于：在所述多单位剂型中所述治疗活性剂的所述治疗有效剂量的一用量范围为100至3000微克。16.如权利要求1至15任一项所述的多单位剂型，其特征在于：用于治疗有需求的一受试者可被口服给予所述治疗活性剂所治疗的一病症。17.如权利要求1至16任一项所述的多单位剂型，其中所述治疗活性剂具有在0.5kDa至100kDa范围内的分子量。18.如权利要求1至16任一项所述的多单位剂型，其中所述治疗活性剂是BCSIII类药剂。19.如权利要求1至16任一项所述的多单位剂型，其中所述治疗活性剂是多肽。20.如权利要求1至16任一项所述的多单位剂型，其中所述治疗活性剂选自由甲状旁腺激素及其片段组成的组。21.如权利要求20所述的多单位剂型，其中所述片段是特立帕肽。22.如权利要求20所述的多单位剂型在制备用于口服给药的药物中的用途，所述药物用于治疗可由所述甲状旁腺激素或其所述片段治疗的病症。23.如权利要求22所述的用途，其中所述病症是骨质疏松症。24.如权利要求22所述的用途，其中所述病症与骨折和/或骨缺损相关。25.至少两种离散的药物组合物单位剂型在制备药物中的用途，其中所述至少两种离散的单位剂型各自包含治疗活性剂和吸收促进剂，其中所述药物用于口服施用，并且用于治疗可由所述治疗活性剂治疗的病症，其中所述治疗包括同时口服施用所述至少两种离散的单位剂型，其中所述至少两种离散的单位剂型不包含在多个单位的剂型中，其中至少两种离散的所述单位剂型共同包含一治疗有效剂量的所述治疗活性剂及一有效剂量的所述吸收促进剂，其中所述吸收促进剂选自由NAC(8
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N
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基辛酸酯)、NAD(10
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N
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羟基苯甲酰基)氨基癸酸)、5
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CNAC(8
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氯水杨酰基)氨基辛酸)、4
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MOAC(8
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甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸)、4
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CNAB(4
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羟基
‑4‑
氯苯甲酰基)氨基丁酸)及其盐类所组成的群组，以及其中所述至少两种离散的单位剂型各自的至少50重量％由所述吸收促进剂组成。26.如权利要求25所述的用途，其特征在于：所述治疗包括同时口服3至10种所述单位剂型。27.如权利要求25所述的用途，其特征在于：在所述同时口服后，所述治疗活性剂的一最大血浆浓度(Cmax)的特征为一受试者间变异系数小于100％。28.如权利要求25所述的用途，其特征在于：在所述同时口服后，所述治疗活性剂的一最大血浆浓度(Cmax)的特征为一受试者间变异系数小于所述治疗活性剂在口服给予一单
一的单位剂型后的一最大血浆浓度(Cmax)的一受试者间变异系数至少20％，所述单一的单位剂型具有与所述至少两种所述单位剂型完全相同的组合物。29.如权利要求25所述的用途，其特征在于：在所述同时口服后，所述治疗活性剂的一血浆浓度曲线下面积(AUC)的特征为一受试者间变异系数小于100％。30....

【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈里，
申请(专利权)人：安提拉生物有限公司，
类型：发明
国别省市：