免疫检查点抑制剂在制备预防性治疗受试者中的癌症的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了免疫检查点抑制剂的应用。该应用之一为在制备预防性治疗受试者中的癌症的药物中的应用。本发明专利技术实施例表明将免疫检查点抑制剂应用于食管鳞癌早癌阶段(高级别上皮内瘤变阶段(HGIN))能够逆转食管鳞癌病变的进展，有效控制癌症的复发与转移。有效控制癌症的复发与转移。

【技术实现步骤摘要】
免疫检查点抑制剂在制备预防性治疗受试者中的癌症的药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物
具体地说，本专利技术涉及免疫检查点抑制剂在制备预防性治疗受试者中的癌症的药物中的应用。

技术介绍

[0002]食管癌是世界范围内最常见的上消化道恶性肿瘤之一，是癌症相关死亡的最主要原因之一。食管癌主要分为食管腺癌和食管鳞状细胞癌(食管鳞癌)两种亚型，在我国，食管鳞癌占所有食管癌患者的90％以上。
[0003]目前进展期食管鳞癌的治疗方式还是以手术为主。而随着医学水平的进展以及各种癌症筛查手段的出现，食管癌患者早期检出率逐渐升高。对于早期食管鳞癌以及高级别上皮内瘤变患者，内镜下治疗因其创伤小的优点成为治疗的主要手段。然而，即使及时进行手术治疗，食管癌的死亡率仍无明显下降，五年生存率多年来仍未超过20％。接受内镜下治疗的早期食管鳞癌患者也常因并发症的发生而严重影响生活质量，并且因为食管缺乏浆膜层保护、且其粘膜下有丰富淋巴结组织，所以在疾病早期即可发生远处转移，即使在早癌阶段内镜下及时切除病灶，仍无法有效清除体内散在的肿瘤细胞，进而导致肿瘤复发以及远处转移。
[0004]随着对肿瘤微环境中免疫细胞认识的加深，以及免疫学等相关学科的发展，现已出现诸多基于增强免疫系统的杀伤肿瘤疗法。其中，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法为肿瘤患者带来了新的选择与希望。在肿瘤发生发展的过程中，位于肿瘤微环境中的T细胞表面可表达的一些起到抑制抗肿瘤免疫功能的受体(也称免疫检查点，例如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)，)，它们可与表达于肿瘤细胞表面的配体结合，从而导致肿瘤微环境中T细胞处于衰竭状态。而使用针对PD
‑
1/PD
‑
L1轴或是CTLA
‑
4/B7轴的单克隆抗体可有效缓解肿瘤微环境中的免疫抑制状态，通过恢复机体正常的抗肿瘤免疫，对于肿瘤病灶以及难以清扫的散发病灶与淋巴结转移均有很好的杀伤作用。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的之一在于提供免疫检查点抑制剂的应用。
[0006]本专利技术提供了免疫检查点抑制剂在制备预防性治疗受试者中的癌症的药物中的应用。
[0007]可选地，根据上述的应用，所述受试者处于早癌阶段。
[0008]可选地，根据上述的应用，所述癌症为食管鳞癌。
[0009]可选地，根据上述的应用，所述早癌阶段为食管高级别上皮内瘤变阶段。
[0010]本专利技术还提供了免疫检查点抑制剂在制备预防、延缓或逆转早期食管鳞癌进展的药物中的应用。所述早期食管鳞癌可为高级别上皮内瘤变阶段(HGIN)的食管鳞癌。
[0011]本专利技术还提供了免疫检查点抑制剂在制备用于增加具有肿瘤杀伤作用TIL的浸润
产品中的应用。TIL(肿瘤浸润淋巴细胞)例如包括CD4+T细胞、CD8+T细胞、M1型肿瘤相关巨噬细胞、M2型肿瘤相关巨噬细胞和/或以FOXP3为表面标志物的调节性T细胞。
[0012]可选地，根据上述的应用，所述免疫检查点选自免疫检查点选自细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte
‑
associated antigen
‑
4，CTLA4)、程序性死亡受体1(programmed cell death
‑
1，PD
‑
1)和程序性死亡受体配体1(programmed cell death
‑
Ligand 1，PD
‑
L1)中的至少一种。
[0013]可选地，根据上述的应用，所述免疫检查点选自CTLA4抗体、PD
‑
1抗体和PD
‑
L1抗体中的至少一种。
[0014]本专利技术实施例表明，将免疫检查点抑制剂运用于食管鳞癌早癌阶段(高级别上皮内瘤变阶段(HGIN))能够逆转食管鳞癌病变的进展，有效控制癌症的复发与转移，使患者免于手术带来的风险与不适。
附图说明
[0015]图1为实施例1“一、小鼠造模”实验结果。
[0016]图2为实施例1“一、小鼠造模”实验结果。
[0017]图3为实施例1“二、施用PD
‑
1单克隆抗体”实验结果。
[0018]图4为实施例1“三、免疫微环境的分析”实验结果。
[0019]图5为实施例1“三、免疫微环境的分析”实验结果。
具体实施方式
[0020]下面结合具体实施方式对本专利技术进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本专利技术，而不是为了限制本专利技术的范围。以下提供的实施例可作为本
普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本专利技术的限制。
[0021]下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0022]下述实施例中的小鼠如下：
[0023]所有动物实验均按照中国科学院动物管理和使用委员会批准的方案进行。C57BL/6J小鼠在23
‑
24℃的无病原体环境中，在12小时光照、12小时暗照的条件下，自由获得正常的食物和水。笼子垫料每周更换一次。
[0024]化学致癌物4
‑
NQO购于美国Sigma公司，货号N4181。
[0025]抗鼠PD
‑
1单克隆抗体购于美国BioCell公司，货号BE0146。
[0026]抗鼠IgG单克隆抗体购于美国BioCell公司，货号BE0089。
[0027]实施例1、PD
‑
1单克隆抗体治疗小鼠食管鳞癌
[0028]一、小鼠造模
[0029]使用化学致癌物4
‑
NQO诱导小鼠食管鳞癌发生，并确定了在诱导过程中不同时间点小鼠食管病理情况(主要包括LGIN、HGIN、ESCC期)。并观察了在不同病理情况下，主要免疫检查点(主要包括PD
‑
1、PD
‑
L1)的表达情况。
[0030]将C57BL/6J小鼠56只，雌性，6周龄，体重16
±
1g，随机分为对照组(7只)和化学致
癌物4
‑
NQO诱导组(49只)，其中，4
‑
NQO组在处理流程中的第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周、第28周分别处死7只小鼠。
[0031]如图1中A处理流程所示处理。
[0032]对照组：将5ml丙酮溶液加入245ml灭菌MilliQ水中(小鼠水瓶250ml/瓶，丙酮溶液终浓度为2％)作为小鼠饮用水，持续16周，然后停止丙酮溶液饮用处理，将小鼠饮用水换为灭菌MilliQ水，正常养殖至28周处死。
[0033]化学致癌物4
‑
NQO诱导组：准备50ml离心管(用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.免疫检查点抑制剂在制备预防性治疗受试者中的癌症的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述受试者处于早癌阶段。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述癌症为食管鳞癌。4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述早癌阶段为食管高级别上皮内瘤变阶段。5.免疫检查点抑制剂在制备预防、...

【专利技术属性】
技术研发人员：葛洋，安广宇，姚健楠，胡滨，
申请(专利权)人：首都医科大学附属北京朝阳医院，
类型：发明
国别省市：