用于治疗免疫系统功能障碍的γ分泌酶调节剂技术方案

本发明专利技术提供利用γ分泌酶调节剂或抑制剂治疗与可溶性BCMA相关的免疫系统功能障碍或病况，从而恢复免疫功能并提高针对致病性B细胞上存在的BCMA的疗法的效力的方法。胞上存在的BCMA的疗法的效力的方法。胞上存在的BCMA的疗法的效力的方法。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗免疫系统功能障碍的
γ
分泌酶调节剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请是申请号为201680052585.9的中国专利申请的分案申请，要求于2015年7月24日提交的美国临时申请第62/196,771号和于2015年7月27日提交的美国临时申请第62/197,469号的优先权，将其通过引用整体并入本文。
[0003]背景


[0004]本专利技术通常涉及治疗或预防免疫系统功能障碍的新方法。更具体地，本专利技术涉及通过用一种或多种γ分泌酶调节剂或其衍生物或者阻断BCMA脱落的其它化合物防止BCMA脱落来治疗或预防与免疫系统功能障碍；B细胞成熟抗原(BCMA)的异常表达相关的病况或病症的方法；和/或提高针对由免疫系统功能障碍或BCMA的异常表达所表征的病症的治疗的效力的方法。
[0005]简介
[0006]B细胞具有致病相关性，并且作为诸如自身免疫病和血液恶性肿瘤的全身性免疫病理学疾病的治疗靶标，所述自身免疫病包括但不限于系统性红斑狼疮(SLE)，所述血液恶性肿瘤包括但不限于多发性骨髓瘤(MM)。
[0007]肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族成员及其配体在调节免疫系统以及特别是控制B细胞的增殖、分化和凋亡中发挥重要作用。这些包括引发细胞凋亡的死亡受体(CD95、TNFR1、DR4、DR5)和缺乏死亡结构域的受体(CD30、CD40、TNFR2)，其促进细胞增殖、分化和存活。属于B细胞活化因子的TNF家族成员(BAFF；也被称为zTNF4、BLyS、TALL
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1、THANK、TNFSF13B)配体
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受体网络与B细胞的体内平衡密切相关。
[0008]BAFF配体
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受体网络控制B细胞的性质。BAFF可被受体BAFF
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R(也被称为BR3)、跨膜激活因子和钙调亲环素配基相互作用因子(TACI)以及B细胞成熟抗原(BCMA)识别；这些BAFF受体主要以瞬时和成熟阶段特异性的方式在B细胞上表达；通过这些受体中的每一种的BAFF信号转导介导B细胞的多种功能。B细胞未能接收由BAFF所介导的信号极大地损害了B细胞的成熟和成熟B细胞群的维持。与之相比，B细胞的过度BAFF信号转导显著增加了外周血B细胞的数目，并且与慢性炎症性病症、自身免疫病和某些恶性肿瘤相关。
[0009]本专利技术的专利技术人之前已经证实BCMA存在于患有多种B细胞恶性肿瘤的患者的血清中，所述B细胞恶性肿瘤例如：MM、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、华氏巨球蛋白血症(WM)和B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)。此外，本专利技术的专利技术人发现与未经受这些癌症折磨的正常健康对象相比，MM、CLL和WM患者血清中的BCMA水平增加。本专利技术的专利技术人还表明血清中BCMA的存在导致多种B细胞恶性肿瘤病状，其至少是因为血清BCMA可以与BAFF相互作用并隔绝BAFF，这转而可以降低健康B细胞上的BCMA和其它BAFF受体的活性并破坏正常的免疫功能。因此，本领域需要降低血清BCMA的水平以防止隔绝BAFF以及可能隔绝其它B细胞配体的方法。
[0010]专利技术概述
[0011]本专利技术通常提供针对与免疫系统功能障碍相关的病况或病症的新的和协同的治
疗。
[0012]在多个实施方案中，本专利技术考虑治疗或预防对象中的免疫系统功能障碍的方法，其包括向所述对象施用一种或多种γ分泌酶调节剂或其衍生物或者阻断BCMA脱落的其它化合物。
[0013]在多个实施方案中，本专利技术考虑治疗或预防对象中的免疫系统功能障碍、BCMA的异常表达和/或BCMA从表达BCMA的细胞脱落的方法，其包括向所述对象施用一种或多种γ分泌酶调节剂或其衍生物或者阻断BCMA脱落的其它化合物。在某些实施方案中，本专利技术考虑减少BCMA从浆细胞脱落的方法，其包括向患有免疫系统功能障碍的对象施用一种或多种γ分泌酶调节剂或其衍生物，任选地，其中所述免疫系统功能障碍由BCMA的表达导致。
[0014]在多个实施方案中，本专利技术考虑减少BCMA从血浆和/或B细胞脱落的方法，其包括向患有免疫系统功能障碍的对象施用一种或多种γ分泌酶调节剂或其衍生物。
[0015]在多个实施方案中，本专利技术考虑增加针对对象(其正在接受B细胞病况或病症或者与BCMA的异常表达相关的其它疾病的治疗)的治疗的效力的方法，其包括：除了向所述对象提供的既有治疗之外，还向所述对象施用一种或多种γ分泌酶调节剂或其衍生物。
[0016]在某些实施方案中，本专利技术考虑增加正在接受B细胞病况或病症或者与BCMA的异常表达相关的其它疾病的治疗的对象中的疗法的效力的方法，其包括：除了向所述对象提供的既有治疗之外，还向所述对象施用一种或多种γ分泌酶调节剂或其衍生物。
[0017]在多个实施方案中，免疫系统功能障碍是B细胞病况或病症。
[0018]在具体实施方案中，B细胞病况或病症选自：MM、CLL、WM、B细胞非霍奇金淋巴瘤、浆细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小无裂细胞淋巴瘤、地方性伯基特氏淋巴瘤、散发性伯基特氏淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、淋巴结外粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、结节状单核细胞样B细胞淋巴瘤、脾淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、弥散性混合细胞淋巴瘤、免疫母细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、肺部B细胞血管中心性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、恶变潜力未定的B细胞增殖、淋巴瘤样肉芽肿、移植后淋巴增生性病症、免疫调节病症、类风湿性关节炎、重症肌无力、特发性血小板减少性紫癜、抗磷脂综合征、美洲锥虫病、格雷夫斯病、韦格纳肉芽肿病、结节性多发性动脉炎、干燥综合征、寻常天胞疮、硬皮病、多发性硬化、抗磷脂综合征、ANCA相关性脉管炎、古德帕斯彻病、川崎病、自身免疫性溶血性贫血以及急进性肾小球肾炎、重链疾病、原发性或免疫细胞相关性淀粉样变性或者意义未定的单克隆丙种球蛋白病。
[0019]在一个实施方案中，B细胞病况或病症是B细胞恶性肿瘤。
[0020]在具体实施方案中，B细胞病况或病症是浆细胞恶性肿瘤。
[0021]在一个实施方案中，B细胞病况或病症选自：MM、WM、CLL和B细胞非霍奇金淋巴瘤。
[0022]在某些实施方案中，B细胞病况或病症是MM。
[0023]在具体实施方案中，B细胞病况或病症是自身免疫病。
[0024]在某些实施方案中，B细胞病况或病症是系统性红斑狼疮。
[0025]在具体实施方案中，B细胞病况或病症是类风湿性关节炎。
[0026]在又一实施方案中，B细胞病况或病症选自：特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力和自身免疫性溶血性贫血。
[0027]在具体实施方案中，γ分泌酶调节剂选自：分泌酶抑制剂I(GSI I)Z
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Leu
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Leu
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正
亮氨酸；γ
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分泌酶抑制剂II(GSI II)；γ
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分泌酶抑制剂III(GSI III)、N
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.治疗或预防对象中的免疫系统功能障碍的方法，其包括向所述对象施用一种或多种γ分泌酶调节剂或其衍生物。2.减少BCMA从浆细胞脱落的方法，其包括向患有免疫系统功能障碍的对象施用一种或多种γ分泌酶调节剂或其衍生物，任选地，其中所述免疫系统功能障碍由BCMA的表达导致。3.增加正针对B细胞病况或病症进行治疗的对象中的疗法的效力的方法，其包括：除了向所述对象提供的既有治疗之外，还向所述对象施用一种或多种γ分泌酶调节剂或其衍生物。4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述免疫系统功能障碍是B细胞病况或病症。5.如权利要求2
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4中任一项所述的方法，其中所述B细胞病况或病症选自：MM、WM、CLL、B细胞非霍奇金淋巴瘤、浆细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小无裂细胞淋巴瘤、地方性伯基特氏淋巴瘤、散发性伯基特氏淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、淋巴结外粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、结节状单核细胞样B细胞淋巴瘤、脾淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、弥散性混合细胞淋巴瘤、免疫母细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、肺部B细胞血管中心性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、恶变潜力未定的B细胞增殖...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯，
申请(专利权)人：安可初克公司，
类型：发明
国别省市：