丙酮酸激酶M2激活剂在制备治疗银屑病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，具体涉及丙酮酸激酶M2激活剂在制备治疗银屑病的药物中的应用。TEPP

【技术实现步骤摘要】
丙酮酸激酶M2激活剂在制备治疗银屑病的药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及丙酮酸激酶M2激活剂在制备治疗银屑病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]银屑病是一种慢性、免疫介导的炎症性皮肤病，可发生于任何年龄，严重影响患者的生活质量，其发病机制尚未完全阐明，IL
‑
23和Th17细胞反应被认为是银屑病的重要驱动因素。银屑病的主要特点是角质形成细胞分化和增殖异常，表现为表皮通过时间和细胞周期缩短。斑块型银屑病是最常见的变异型，占银屑病病例的80％以上，临床以红斑鳞屑或斑块为特征，常发生于伸肌表面，但也可累及三叉间区、手掌、足底和指甲。银屑病目前尚无法治愈，对于轻度银屑病患者，外用药物仍是治疗的主要手段。

技术实现思路

[0003]鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种丙酮酸激酶M2激活剂在制备治疗银屑病的药物中的应用。
[0004]为实现上述目的，本专利技术所采取的解决方案如下：
[0005]第一个方面，本专利技术提供一种丙酮酸激酶M2激活剂在制备治疗银屑病的药物中的应用，所述丙酮酸激酶M2(PKM2)激活剂为噻吩并[3,2
‑
b]吡咯[3,2
‑
b]哒嗪酮类(TEPP
‑
46)丙酮酸激酶M2(PKM2)激活剂。
[0006]优选地，所述TEPP
‑
46激活剂通过诱导PKM2四聚化的形成，并抑制二聚体形式的形成和入核，增加PKM2丙酮酸激酶活性，阻断参与有氧糖酵解所必需的信号通路，有氧糖酵解是T细胞活化和效应功能的关键步骤。
[0007]优选地，所述TEPP
‑
46激活剂通过损害T细胞的糖酵解速率和能力，影响T细胞活化和功能。
[0008]优选地，所述TEPP
‑
46激活剂限制Th17细胞的生成和T细胞介导的自身免疫的发展。
[0009]第二个方面，本专利技术还提供一种用于治疗银屑病的药物组合物，包括如上所述的丙酮酸激酶M2激活剂。
[0010]优选地，所述丙酮酸激酶M2激活剂为噻吩并[3,2
‑
b]吡咯[3,2
‑
b]哒嗪酮类(TEPP
‑
46)丙酮酸激酶M2(PKM2)激活剂。
[0011]优选地，所述TEPP
‑
46激活剂的治疗有效计量为不低于0.2wt％，优选地为0.2wt％
‑
10wt％。
[0012]优选地，所述TEPP
‑
46激活剂以凝胶的形式存在，TEPP
‑
46凝胶所用的溶剂为卡波姆940。
[0013]优选地，所述TEPP
‑
46激活剂以凝胶的形式通过涂抹的给药方式施用于银屑病患者。
[0014]优选地，TEPP
‑
46凝胶的制备方法包括：将卡波姆940溶解到去离子水中，静置过夜，第二天用NaOH调节卡波姆凝胶至pH值为5
‑
7，即配制成卡波姆凝胶；然后将TEPP
‑
46溶解于DMSO溶剂中，以添加量的TEPP
‑
46添加到卡波姆凝胶中配成TEPP
‑
46凝胶，搅拌至完全溶解。
[0015]优选地，所述卡波姆凝胶的质量浓度为0.3
‑
0.7wt％，优选地为0.5wt％。
附图说明
[0016]图1为本专利技术实施例中小鼠动物实验采用的实验模型图；图中，A：老鼠实验模式图；B：5组小鼠PASI评分(n＝5)。独立样本均数间的比较采用Ordinary one
‑
way ANOVA；***表示P<0.001。
[0017]图2为本专利技术实施例中采用0.2％TEPP
‑
46凝胶治疗银屑病小鼠的图表；图中，A：3组小鼠背部和耳部典型皮损；B：3组小鼠耳朵厚度统计(n＝5)；C：3组小鼠的背部和耳朵皮肤HE染色，比例尺：100μm；D：左为背部皮肤表皮厚度(n＝5)；右为耳朵皮肤表皮厚度(n＝5)；E：3组小鼠体重(n＝5)；F：3组小鼠脾脏指数(n＝5)。独立样本均数间的比较采用Ordinary one
‑
way ANOVA。ns表示没有统计学差异，*表示P＜0.05，**表示P＜0.01，***表示P＜0.001，****表示P＜0.0001。
具体实施方式
[0018]本专利技术提供一种丙酮酸激酶M2激活剂在制备治疗银屑病的药物中的应用，所述丙酮酸激酶M2(PKM2)激活剂为噻吩并[3,2
‑
b]吡咯[3,2
‑
b]哒嗪酮类(TEPP
‑
46)丙酮酸激酶M2(PKM2)激活剂。
[0019]丙酮酸激酶(pyruvate kinase,PK)是糖酵解终末步骤限速酶，可催化其底物磷酸烯醇式丙酮酸(phosphoenol pyruvate,PEP)与二磷酸腺苷(ademosine diphosphate,ADP)反应生成丙酮酸和三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)，在有氧糖酵解中起着重要作用。丙酮酸激酶的不同亚型在不同组织中表达，有四种异构的组织特异性形式，包括R型丙酮酸激酶(pyruvate kinase R,PKR)、L型丙酮酸激酶(pyruvate kinase L,PKL)、M1型丙酮酸激酶(pyruvate kinase M1,PKM1)和M2型丙酮酸激酶(pyruvate kinase M2,PKM2)。PKR亚型主要存在于红细胞中，但生物活性尚不得知，PKL亚型主要存在于肝脏和肾脏中。PKM1和PKM2亚型由PKM基因pre
‑
mRNA的两种不同的剪接方式产生，两者分别包含外显子9和外显子10编码的序列，其中PKM1主要分布于心肌、骨骼肌、脑组织中，PKM2则在所有增殖细胞中均表达，尤其是在肿瘤和胚胎组织。由此可见，四种亚型中PKM2同肿瘤发生发展的关系最为密切。目前，针对PKM2与肿瘤相关性的研究，主要集中在PKM2的异常表达及其异常的激酶活性。
[0020]早在1966年，Halprin等人就用生化方法对银屑病病人表皮进行了22种糖代谢酶的测定，其中包括乳酸脱氢酶(LDH)、葡萄糖
‑6‑
磷酸脱氢酶(G
‑6‑
PD)、6
‑
磷酸葡萄糖酸脱氢酶、缩醛酶、苹果酸脱氢酶、丙酮酸激酶、己糖激酶、磷酸果糖激酶、磷酸己糖异构酶等，发现这些酶的活性均高于临近外观正常的皮肤，Halprin认为银屑病表皮细胞增殖能力的增加，不是由于一种或几种关键酶浓度的增加，而是由于整个代谢反应中所有这些酶浓度增加的结果。
[0021]银屑病发病机制复杂，过度活跃的适应性免疫应答在其中发挥重要作用，包括Th1/Th17为核心的适应性免疫紊乱，以TNF
‑
α、IL
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.丙酮酸激酶M2激活剂在制备治疗银屑病的药物中的应用，其特征在于，所述丙酮酸激酶M2(PKM2)激活剂为噻吩并[3,2
‑
b]吡咯[3,2
‑
b]哒嗪酮类(TEPP
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46)丙酮酸激酶M2(PKM2)激活剂。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述TEPP
‑
46激活剂通过诱导PKM2四聚化的形成，并抑制二聚体形式的形成和入核，增加PKM2丙酮酸激酶活性，阻断参与有氧糖酵解所必需的信号通路，有氧糖酵解是T细胞活化和效应功能的关键步骤。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述TEPP
‑
46激活剂通过损害T细胞的糖酵解速率和能力，影响T细胞活化和功能。4.根据权利要求1
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3任一项所述的应用，其特征在于，所述TEPP
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46激活剂限制Th17细胞的生成和T细胞介导的自身免疫的发展。5.一种用于治疗银屑病的药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1所述的丙酮酸激酶M2激活剂。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述丙酮酸激酶M2激活剂为噻吩并[3,2
‑
b]吡咯[3,2
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b]哒嗪酮类(TEPP

【专利技术属性】
技术研发人员：杨骥，林曼娜，余佳，
申请(专利权)人：复旦大学附属中山医院，
类型：发明
国别省市：