PSMA靶向结合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及PSMA靶向结合物或药学上可接受的盐，其可用于制备放射性药物，或者当使用放射性核素标记时，可用作放射性药物。所述结合物具有式(I)：A1‑

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PSMA靶向结合物及其用途


[0001]本专利技术属于放射性药物领域。
[0002]更具体地，本专利技术涉及PSMA靶向结合物或其药学上可接受的盐，其可用于制备放射性药物，或者当使用放射性核素标记时，可用作放射性药物。
[0003]本专利技术还涉及包括该结合物或其盐的组合物、放射性药物以及成套药盒(Kits
‑
of
‑
parts)。
[0004]本专利技术还涉及未标记的结合物或其盐以及成套药盒用于制备放射性药物的用途。
[0005]本专利技术还涉及一种用于PSMA过度表达的癌症，更特别是前列腺癌的体内成像或治疗的放射性药物。

技术介绍

[0006]前列腺癌是男性中除皮肤癌外最常见的癌症，并且是美国男性癌症死亡的第二大原因。
[0007]根据癌细胞的类型和癌症发展的阶段、患者的年龄和一般健康状况，目前对前列腺癌患者提出了几种治疗选择，例如主动监测、手术、体外放疗、冷冻疗法、激素疗法、高强度聚焦超声和化疗。
[0008]然而，非常需要改进的治疗。
[0009]针对前列腺癌的改进的治疗的一种有希望的方法是使用靶向放射性药物，即如下的药物，该药物用放射性核素标记，并且能够靶向癌细胞，从而向癌细胞传递毒性水平的辐射，同时不损伤正常的健康组织。
[0010]通常，设计为靶向前列腺癌细胞的放射性药物是包括对前列腺癌细胞具有高亲和力的载体分子和可能通过连接子(或间隔物)的螯合剂的结合物，在螯合剂中放射性核素通过螯合作用保留。
[0011]PSMA，即前列腺特异性膜抗原，也称为叶酸水解酶I(FOLH1)和谷氨酸羧肽酶II(GCPII)，是一种跨膜糖蛋白，该跨膜糖蛋白主要在正常人前列腺上皮细胞中表达，但在前列腺癌，包括转移性癌症中过度表达。由于PSMA在所有前列腺癌中过度表达，并且其在低分化、转移和激素难治性癌中的表达进一步增加，因此它是前列腺癌成像和治疗的非常有吸引力的靶点。
[0012]在21世纪初，已经表明基于尿素的化合物，例如包括谷氨酸
‑
尿素
‑
谷氨酸或谷氨酸
‑
尿素
‑
赖氨酸基序的化合物，对PSMA表现出特别高的亲和力(参见A.P.Kozikowski et al.,J.Med.Chem.2001,44,298
‑
301；A.P.Kozikowski et al.,J.Med.Chem.2004,47,1729
‑
1738)。
[0013]因此，由三种组分组成的多种结合物，即通过一种连接子与用于放射性标记的一种螯合剂结合的一种基于尿素的PSMA配体，诸如DOTA、DOTAGA或HBED，已经被提出用于靶向前列腺癌细胞。
[0014]这种结合物尤其是结合物DOTA
‑
PSMA
‑
617，也称为PSMA
‑
617，其作为维普沃特四环
素(Vipivotide tetraxetan)上市；结合物DOTAGA
‑
PSMA
‑
I&T，也称为PSMA
‑
I&T；以及结合物PSMA
‑
HBED
‑
CC，也称为PSMA
‑
11(参见Eiber etal.,J.Nucl.Med.,2017,58,9(Suppl.2))。
[0015]DOTA
‑
PSMA
‑
617，其用镓
‑
68标记以用于成像目的，或者用镥
‑
177或锕
‑
225标记以用于治疗目，已经被特别研究，并且目前被认为是用于前列腺癌的成像和治疗最有希望的结合物之一。
[0016]然而，在他们的研究的背景下，专利技术人出乎意料地观察到，如果使第二基于尿素的PSMA配体通过第二连接子与螯合剂结合，三组分结合物的体内分布概况以及体内功效可以显著提高。
[0017]本专利技术基于这些实验观察。

技术实现思路

[0018]首先，本专利技术涉及式(I)的结合物或其药学上的盐：
[0019]A1‑
L1‑
Ch
‑
L2‑
A2(I)
[0020]其中：
[0021]Ch为式(II)或(III)的螯合剂：
[0022][0023]其中：
[0024]虚线表示与L1和L2的共价键；
[0025]R1和R2彼此独立地为
‑
NH2或者
‑
OH基团；
[0026]L1和L2彼此独立地为式(IV)的连接子：
[0027]‑‑‑‑‑‑
NH
‑
CH2‑
Y
‑
C(O)
‑
NH
‑
CH(R5)
‑
C(O)
‑‑‑‑‑‑
(IV)
[0028]其中：
[0029]式(IV)左侧的虚线表示与Ch的共价键；
[0030]式(IV)右侧的虚线对于L1表示与A1的共价键，以及对于L2表示与A2的共价键；
[0031]Y为亚芳基、杂亚芳基或(C5‑
C8)亚环烷基；
[0032]R5为芳基、杂芳基、芳基
‑
(C1‑
C6)烷基或杂芳基
‑
(C1‑
C6)烷基；
[0033]A1和A2彼此独立地为式(V)的PSMA配体：
[0034][0035]其中：
[0036]虚线对于A1表示与L1的共价键，以及对于A2表示与L2共价键；
[0037]m为2至6的整数；
[0038]X为氧原子、硫原子、二价
‑
NH
‑
基团或二价
‑
N[(CR3R4)
n
‑
Z]‑
基团，其中R3和R4独立地为H或C1‑
C3烷基，n为1至3的整数，且Z为取代或未取代的芳基或杂芳基。
[0039]在上下文中：
[0040]术语“C1‑
C3烷基”是指甲基、乙基，正丙基或异丙基；
[0041]术语“芳基”是指由单环或多环芳烃通过从环碳原子上去除氢原子而得到的任何基团(例如苯基、甲苯基、二甲苯基、均三甲苯基、萘基、联苯基或蒽基)，而术语“杂芳基”是指诸如前面定义的，但其环或多个环包含一个或多个杂原子的任何芳基，这个或这些杂原子通常选自氮、氧和硫原子(例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基或苯并噻唑基)；当被取代时，芳基或杂芳基可以尤其是被卤素原子诸如溴、氯、碘或氟原子取代；
[0042]术语“亚芳基”是指由单环或多环芳烃通过从两个环碳原子上去除氢原子得本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的结合物或其药学盐：A1‑
L1‑
Ch
‑
L2‑
A2(I)其中：Ch是式(II)或(III)的螯合剂：其中：虚线表示与L1和L2的共价键；R1和R2彼此独立地为
‑
NH2或者
‑
OH基团；L1和L2彼此独立地为式(IV)的连接子：
‑‑‑‑‑‑
NH
‑
CH2‑
Y
‑
C(O)
‑
NH
‑
CH(R5)
‑
C(O)
‑‑‑‑‑‑
(IV)其中：式(IV)左侧的虚线表示与Ch的共价键；式(IV)右侧的虚线对于L1表示与A1的共价键，以及对于L2表示与A2的共价键；Y为亚芳基、杂亚芳基或(C5‑
C8)亚环烷基；R5为芳基、杂芳基、芳基
‑
(C1‑
C6)烷基或杂芳基
‑
(C1‑
C6)烷基；A1和A2彼此独立地为式(V)的PSMA配体：其中：虚线对于A1表示与L1的共价键，以及对于A2表示与L2的共价键；m为2至6的整数；X为氧原子、硫原子、二价
‑
NH
‑
基团或
‑
N[(CR3R4)
n
‑
Z]
‑
基团，其中R3和R4独立地为H或C1‑
C3烷基，n为1至3的整数，且Z为取代或未取代的芳基或杂芳基。2.根据权利要求1所述的结合物或盐，其中，Ch具有式(III)。
3.根据权利要求1或2所述的结合物或盐，其中：R1和R2彼此相同，优选地为
‑
NH2基团；和/或Y为亚环戊基或亚环己基，优选地为亚环己基；和/或R5为萘基(C1‑
C3)烷基，优选地为2
‑
萘基甲基；和/或m为3或4，优选地为4；和/或X为二价
‑
NH
‑
基团或二价
‑
N...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：奥兰诺医药公司，
类型：发明
国别省市：