用作诊疗剂的放射性标记的α-Vβ-3和/或α-Vβ-5整合素拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及αvβ3和/或αvβ5整合素拮抗剂放射性药物及其在用于选择和治疗患有过表达αvβ3和/或αvβ5整合素的肿瘤的人类受试者的诊疗方法中的用途。特别地，本发明专利技术涉及αv 177

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作诊疗剂的放射性标记的
α
‑
V
β
‑
3和/或
α
‑
V
β
‑
5整合素拮抗剂


[0001]本专利技术涉及αvβ3和/或αvβ5整合素拮抗剂放射性药物及其在用于选择和治疗患有过表达αvβ3和/或αvβ5整合素的肿瘤的人类受试者的诊疗(theragnostic)方法中的用途。特别地，本专利技术涉及
177
Lu放射性标记的αvβ3和/或αvβ5整合素拮抗剂的药物组合物，其用于在适合进行所述治疗的人类受试者中治疗过表达αvβ3和/或αvβ5整合素的肿瘤或肿瘤血管，其中通过使用相同的αvβ3和/或αvβ5整合素拮抗剂但是使用68
‑
Ga作为放射性金属以用作显像剂的PET/CT或PET/MRI成像，所述受试者已被选择进行所述治疗。

技术介绍

[0002]整合素是异二聚体受体，其对于细胞
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细胞和细胞
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细胞外基质(ECM)相互作用很重要并且由一个α亚基和一个β亚基构成。这些细胞粘附分子充当其细胞外配体和细胞骨架之间的跨膜连接体，并且调节大多数细胞的生物学功能中必不可少的各种信号传导通路。整合素在细胞迁移、血管生成、伤口愈合、止血和致癌性转化等过程中起着至关重要的作用。许多整合素也与病理状况有关的事实使其成为有希望的治疗靶点。特别地，整合素αvβ3、αvβ5参与实体瘤的血管生成和转移，使其成为癌症治疗的潜在候选物，所述癌症治疗包括具有高度未满足的医疗需求的那些，诸如成胶质细胞瘤、头颈癌、结直肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、恶性黑素瘤、胰腺癌、前列腺癌和脑转移。
[0003]αvβ3和αvβ5二者在多种细胞类型诸如内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、成骨细胞和平滑肌细胞中表达，并且在经受血管生成的内皮细胞中上调。它们不仅在形态异常的肿瘤血管上高表达，而且在肿瘤细胞(包括神经胶质瘤)上也高表达。使用[18F]Galacto
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RGD的正电子发射断层扫描(PET)以及通过免疫组织化学的验证显示，αvβ3在患者的不同实体瘤中表达，但是在正常组织(例如良性淋巴结、肌肉)中缺乏表达。另外，已经表明，在乳腺癌癌症模型中转移需要αvβ3的激活，并且肿瘤血管中的αvβ3和αvβ5的表达与成神经细胞瘤的恶性度相关。恶性神经胶质瘤中αvβ3和αvβ5受体的选择性上调表明这种整合素在这种类型的癌症中起到主要作用。因此，由于它们主要在激活的内皮细胞上表达，所以αvβ3和αvβ5整合素是癌症治疗的有吸引力的靶点(Mas
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Moruno等人，2010)。
[0004]最突出的靶向整合素的化合物可能是西仑吉肽(cilengitide)，其是靶向αvβ3和αvβ5整合素的环状RGD肽，被开发用于治疗成胶质细胞瘤和其他肿瘤。其特性和效力在过去二十年推动了对大量的能够拮抗整合素的新型小分子的研究。然而，尽管寄予厚望，但是已进入临床试验作为抗血管生成剂用于癌症治疗的αvβ3和αvβ5整合素的拮抗剂(包括西仑吉肽)通常并不成功。尽管如此，整合素仍然是成胶质细胞瘤的潜在治疗靶点(Tolomelli等人，2016)。
[0005]放射性标记的受体结合分子被认为是用于肿瘤诊断和治疗的一类重要的放射性药物。使用放射性标记的分子在体内靶向表达受体的组织已经激发了核医学领域的高度兴趣(Reubi，2003)。肽可以被标记以用于单光子发射计算机断层扫描(SPECT)和正电子发射
断层扫描(PET)。常用的γ发射体是用于SPECT成像的111In和99mTc，而对于PET成像，肽可以用正电子发射放射性核素诸如68Ga、18F和64Cu进行放射性标记。111In标记的生长抑素类似物奥曲肽(octreotide)(OctreoScanTM)是第一个被批准用于多种类型的神经内分泌肿瘤的成像的放射性肽，其为开发其他几种靶向不同受体的放射性标记肽铺平了道路。
[0006]人类的可用文献数据(Beer等人，2007；Mena等人，2014；Iagaru等人，2014；Kim等人，2012)证实，靶向αvβ3和αvβ5整合素的18F和68Ga放射性标记的RGD肽具有良好的耐受性。
[0007]尽管有许多治疗进展，但是几种常见的肿瘤诸如成胶质细胞瘤、头颈癌、结直肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、恶性黑素瘤、胰腺癌、前列腺癌和脑转移仍然是常见的死亡原因，并且需要新的治疗方法。
[0008]在这种情况下，因此需要提供一种用于选择和治疗过表达αvβ3和/或αvβ5的肿瘤的新型诊疗方法。
[0009]本专利技术涉及基于使用放射性标记的αvβ3和/或αvβ5整合素拮抗剂的诊疗方法，其使用(1)镓68(
68
Ga)作为诊断剂以鉴别肿瘤病灶(lesion)和选择适合放射性配体疗法(RLT)的患者和(2)镥
‑
177(
177
Lu)以通过(RLT)治疗这些肿瘤病灶，特别是成胶质细胞瘤、头颈癌、胃食管腺癌、结直肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、恶性黑素瘤、胰腺癌(特别是胰腺导管腺癌)、胃癌、前列腺癌或脑转移(特别是来自乳腺癌和黑素瘤的脑转移)。

技术实现思路

[0010]本专利技术涉及放射性标记的αvβ3和/或αvβ5整合素拮抗剂的药物组合物，其用于治疗人类受试者中过表达αvβ3和/或αvβ5整合素的肿瘤，所述肿瘤选自由以下各项组成的组：成胶质细胞瘤、头颈癌、胃食管腺癌、结直肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、恶性黑素瘤、胰腺癌(特别是胰腺导管腺癌)、胃癌、前列腺癌和脑转移(特别是来自乳腺癌和黑素瘤的脑转移)，其中所述药物组合物包含：
[0011][i]式I的放射性标记的αvβ3和/或αvβ5整合素拮抗剂：
[0012][0013]其中：
[0014]M是适用于治疗的放射性金属，优选地177
‑
镥，以及
[0015][ii]一种或多种药用赋形剂，
[0016]其中通过SPECT/CT或PET/CT或SPECT/MRI、PET/MRI成像，所述受试者已被选择进行所述治疗，所述成像使用与所述治疗所限定的相同的αvβ3和/或αvβ5整合素拮抗剂但是其中M是适用于成像的放射性金属，优选地68
‑
镓、67
‑
镓或64铜，更优选地68
‑
镓。
[0017]类似地，本专利技术涉及放射性标记的αvβ3和/或αvβ5整合素拮抗剂的药物组合物，其用作SPECT/CT或PET/CT或SPECT/MRI、PET/MRI成像的显像剂以确定人类受试者是否可以被选择为使用用于治疗过表达αvβ3和/或αvβ5整合素的肿瘤的放射性标记的αvβ3和/或αvβ5整合素拮抗剂进行治疗，所述肿瘤选自由以下各项组成的组：成胶质细胞瘤、头颈癌、胃食管腺癌、结直肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、恶性黑素瘤、胰腺癌(特别是胰腺导管腺本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种放射性标记的αvβ3和/或αvβ5整合素拮抗剂的药物组合物，其用于治疗人类受试者中过表达αvβ3和/或αvβ5整合素的肿瘤，所述肿瘤选自由以下各项组成的组：成胶质细胞瘤，头颈癌，胃食管腺癌，结直肠癌，乳腺癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，恶性黑素瘤，胃癌，胰腺癌、特别是胰腺导管腺癌，前列腺癌和脑转移、特别是来自乳腺癌和黑素瘤的脑转移，其中所述药物组合物包含：[i]式I的放射性标记的αvβ3和/或αvβ5整合素拮抗剂：其中：M是适用于治疗的放射性金属，优选地177
‑
镥，以及[ii]一种或多种药用赋形剂，其中通过SPECT/CT或PET/CT或SPECT/MRI、PET/MRI成像，所述受试者已被选择进行所述治疗，所述成像使用与所述治疗所限定的相同的αvβ3和/或αvβ5整合素拮抗剂、但是其中M是适用于成像的放射性金属，优选地68
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镓、67
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镓或64
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铜，更优选地68
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镓。2.根据权利要求1所述使用的药物组合物，其中过表达αvβ3和/或αvβ5整合素的肿瘤选自由以下各项组成的组：成胶质细胞瘤、恶性黑素瘤、来自乳腺癌和黑素瘤的脑转移，优选地恶性黑素瘤。3.根据权利要求1或2所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物适用于注射，优选地适用于输注。4.根据权利要求1至3中任一项所述使用的药物组合物，其中通过在受试者中评价[
68
Ga]标记的αvβ3和/或αvβ5整合素拮抗剂在病灶中的摄取，如通过PET/MRI或PET/CT或SPECT/CT或SPECT/MRI成像所确定的，所述受试者被选择进行所述治疗。5.一种放射性标记的αvβ3和/或αvβ5整合素拮抗剂的药物组合物，其用作PET/CT或PET/MRI或SPECT/CT或SPECT/MRI成像的显像剂以确定受试者是否可以被选择为进行治疗，所述治疗使用放射性标记的αvβ3和/或αvβ5整合素拮抗剂以治疗过表达αvβ3和/或αvβ5整合素的肿瘤，所述肿瘤选自由以下各项组成的组：成胶质细胞瘤、头颈癌、结直肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、恶性黑素瘤、胃癌、胰腺癌、前列腺癌和脑转移特别是来自乳腺癌和黑素瘤的脑转移，其中所述药物组合物包...

【专利技术属性】
技术研发人员：瓦莱里娅，
申请(专利权)人：先进加速剂应用意大利有限责任公司诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：