多肽缀合物的液体药物组合物和其使用方法技术

本申请提供了包含GLP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】是指具有以下特性的分子：分子基本上具有野生型人GLP
‑
1(SEQ ID NO:1)的生物活性，并且分子包含与野生型人GLP
‑
1具有至少50％同一性的氨基酸序列的多肽片段。
[0011]在一些实施方式中，所述GLP
‑
1包含与SEQ ID NO:1具有至少70％序列同一性的氨基酸序列，同时保留SEQ ID NO:1的基本生物活性。
[0012]在一些实施方式中，所述GLP
‑
1包含氨基酸序列X7X8EGTFTSDVSSYLEX
22
X
23
AAX
26
X
27
FIX
30
WLVX
34
GX
36
G(SEQ ID NO:2)，其中所述X7为H、咪唑
‑4‑
乙酸(IA)或咪唑丙酸(IPA)；所述X8为A、G、S、V、Aib、T、I或L；所述X
22
为G或E；所述X
23
为Q、C或K；所述X
26<br/>为K、R或C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种液体药物组合物，其包含多肽缀合物和药学上可接受的赋形剂，其中：多肽部分包含单个生物活性肽和肽接头，其中所述生物活性肽与所述肽接头的N端连接并且包含GLP
‑
1受体激动剂；并且缀合物部分包含第一清除率降低部分(CRM)，所述第一CRM与所述肽接头中的第一CRM残基缀合，其中所述第一CRM残基与所述GLP
‑
1受体激动剂的C端氨基酸相距至少5个氨基酸残基。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述GLP
‑
1受体激动剂包含GLP
‑
1。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述GLP
‑
1包含与SEQ ID NO:1具有至少70％序列同一性的氨基酸序列，同时保留SEQ ID NO:1的基本生物活性。4.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其中所述GLP
‑
1包含氨基酸序列X7X8EGTFTSDVSSYLEX
22
X
23
AAX
26
X
27
FIX
30
WLVX
34
GX
36
G(SEQ ID NO:2)，其中所述X7为H、咪唑
‑4‑
乙酸(IA)或咪唑丙酸(IPA)；所述X8为A、G、S、V、Aib、T、I或L；所述X
22
为G或E；所述X
23
为Q、C或K；所述X
26
为K、R或C；所述X
27
为E、K或C；所述X
30
为A、C或K；所述X
34
为R、K或C；并且所述X
36
为R或G。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述X7为H；并且X8为G或Aib。6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述GLP
‑
1包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:3
‑
9。7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述肽接头的长度为至少10个氨基酸残基(例如至少12、24、32、40、48、60或80个氨基酸残基)。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中除所述第一CRM残基以外，所述肽接头由选自下组的氨基酸残基组成：G、Q、A、E、P、S和T。9.根据权利要求7或权利要求8所述的药物组合物，其中所述肽接头包含第一序列和第二序列，其中：所述第一序列由重复序列的一个或多个重复组成；所述第一序列与所述第二序列的N端连接；并且所述第一CRM残基处于所述第二序列中，并且选自赖氨酸残基或半胱氨酸残基。10.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述重复序列具有选自下组的序列：SEQ ID NO:10(GQEPGAQP)、SEQ ID NO:11(GAQPGAQP)、SEQ ID NO:12(GQEP)、SEQ ID NO:13(GAQP)、SEQ ID NO:14(GAQPGQEPGAQP)、SEQ ID NO:15(GAQPGQEP)、SEQ ID NO:16(GEQP)、SEQ ID NO:17(GPQE)、SEQ ID NO:18(GPEQ)、SEQ ID NO:19(GSEP)、SEQ ID NO:20(GESP)、SEQ ID NO:21(GPSE)、SEQ ID NO:22(GPES)、SEQ ID NO:23(GQAP)、SEQ ID NO:24(GPAQ)、SEQ ID NO:25(GPQA)、SEQ ID NO:26(GSQP)、SEQ ID NO:27(GASP)、SEQ ID NO:28(GPAS)、SEQ ID NO:29(GPSA)、SEQ ID NO:30(GGGS)、SEQ ID NO:31(GSGS)、SEQ ID NO:32(GGGGS)、SEQ ID NO:33(GQEPGQAP)、SEQ ID NO:34(GQAPGQEP)、SEQ ID NO:35(SEPATSGSETPGTSESATPESGPGTSTEPSEG)、SEQ ID NO:36(SEPATS)、SEQ ID NO:37(GSETPG)、SEQ ID NO:38(TSESAT)、SEQ ID NO:39(PESGPG)、SEQ ID NO:40(TSTEPS)和GS。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述重复序列具有SEQ ID NO:13(GAQP)的序列。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述重复序列的所述一个或多个重复的数目是介于1与30之间的整数(例如，5、7、9和11)。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的药物组合物，其中所述肽接头的所述第二序列具有SEQ ID NO:41(GQKP)或SEQ ID NO:42(GQCP)的序列。14.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中多肽接头包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:43
‑
50和82
‑
84。15.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中第一CRM包含白蛋白结合部分，所述白蛋白结合部分包含以下结构：*
‑
A
‑
B
‑
C
‑
D
‑
E，其中A、B、C、D和E通过酰胺键互连，并且A的*端连接到多肽复合物上的可缀合残基的反应性基团，并且其中：A选自键、a、b、c和d独立地为0至4的整数，R1为氢或
‑
COOH；B选自键、e为1至4的整数，其中位置α连接位置α'，C为键或R2为
–
CH2SO3H或
–
COOH，f为1至4的整数，n为1至25的整数，其中当B不为键时，则位置β'连接位置β，或者当B为键时，则位置β'连接位置α'；D选自键、g和h独立地为0或1，并且R3为H或
‑
CH2COOH，其中：当B不为键且C为键时，则位置γ'连接位置β；当C不为键时，则位置γ'连接位置γ；并且当B为键且C为键时，则位置γ'连接位置α'；E为具有下式的酸性基团：其中W表示
–
(CR4R5)
l
‑
，R4和R5独立地选自下组：氢、卤素、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟烷基、氨基、氨基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基和羧酰胺，R6选自羟基或NR7R8；R7和R8独立地选自下组：氢、烷基、羟基和并且l为10至20的整数，并且其中：
当D不为键时，则位置δ连接位置δ'；当C不为键且D为键时，则位置δ连接位置γ；当B不为键、C为键且D为键时，则位置δ连接位置β；当A不为键且B、C、D全部都为键时，则位置δ连接位置α'。16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中：A为键或d为1至4的整数，R1为氢；B为键或e为1至4的整数，其中位置α连接位置α'；C为R2为
–
COOH，f为1至4的整数，n为1至25的整数，其中：当B不为键时，则位置β'连接位置β，或者当B为键时，则位置β'连接位置α'；D为键；关于E，R4和R5中的每一个为氢，R6为羟基，l为10至20的整数，并且位置δ连接位置γ。17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中d为1，e为2，f为1，n为1，并且l为14至20的整数。18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中l为16。19.根据权利要求15至18中任一项所述的药物组合物，其中所述第一CRM残基为赖氨酸残基，其中：A为键，并且B为20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述第一CRM包含部分A(HOOC
‑
(CH2)16
‑
CO
‑
gGlu
‑
2XADO)，所述部分A具有下式的结构：21.根据权利要求15至18中任一项所述的药物组合物，其中所述第一CRM残基为半胱氨酸残基，其中A为并且B为22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述第一CRM包含部分B(HOOC
‑
(CH2)16
‑
CO
‑
gGlu
‑
2XADO
‑
EDA
‑
CO
‑
CH2)，所述部分B具有下式的结构：
23.根据权利要求1至22中任一项所述的药物组合物，其中所述第一CRM残基为赖氨酸残基，并且所述多肽缀合物仅包含一个赖氨酸残基。24.根据权利要求1至22中任一项所述的药物组合物，其中所述第一CRM残基为半胱氨酸残基，并且所述多肽缀合物仅包含一个半胱氨酸残基。25.根据权利要求23或权利要求24所述的药物组合物，其中所述GLP
‑
1包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:3、5、6、8和9。26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述多肽部分包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:52、55、56、60
‑
62、66
‑
71和75
‑
80；并且所述第一CRM残基为在选自下组的位置处的赖氨酸残基或半胱氨酸残基：60、68和76。27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中：所述多肽部分包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列并且与所述第一CRM在76K处缀合；所述多肽部分包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列并且与所述第一CRM在68K处缀合；所述多肽部分包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列并且与所述第一CRM在60K处缀合；所述多肽部分包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列并且与所述第一CRM在76K处缀合；所述多肽部分包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列并且与所述第一CRM在68K处缀合；所述多肽部分包含SEQ ID NO:62的氨基酸序列并且与所述第一CRM在60K处缀合；所述多肽部分包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列并且与所述第一CRM在76C处缀合；所述多肽部分包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列并且与所述第一CRM在68C处缀合；所述多肽部分包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列并且与所述第一CRM在60C处缀合；所述多肽部分包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列并且与所述第一CRM在76C处缀合；所述多肽部分包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列并且与所述第一CRM在68C处缀合；所述多肽部分包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列并且与所述第一CRM在60C处缀合；所述多肽部分包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列并且与所述第一CRM在76C处缀合；所述多肽部分包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列并且与所述第一CRM在68C处缀合；所述多肽部分包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列并且与所述第一CRM在60C处缀合；所述多肽部分包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列并且与所述第一CRM在76C处缀合；所述多肽部分包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列并且与所述第一CRM在68C处缀合；或者所述多肽部分包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列并且与所述第一CRM在60C处缀合。28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述多肽部分包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列，并且所述第一CRM残基为76K。29.根据权利要求28所述的药物组合物，其具有如下所示的结构：
30.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述多肽部分包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列，并且所述第一CRM残基为76K。31.根据权利要求30所述的药物组合物，其具有如下所示的结构：32.根据权利要求1至22中任一项所述的药物组合物，其中所述缀合物部分进一步包含第二CRM，所述第二CRM与所述多肽部分中的第二CRM残基缀合。33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述第一CRM残基和所述第二CRM残基均为赖氨酸残基，并且所述多肽缀合物仅包含两个赖氨酸残基。34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述第二CRM残基在所述GLP
‑
1中，并且任选地选自下组：K23、K26、K27、K30和K34。35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述第二CRM残基为K26。36.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述第一CRM残基和所述第二CRM残基均
为半胱氨酸残基，并且所述多肽缀合物仅包含两个半胱氨酸残基。37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中所述第二CRM残基在所述GLP
‑
1中，并且任选地选自下组：C23、C26、C27、C30和C34。38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述第二CRM残基为C26。39.根据权利要求32至38中任一项所述的药物组合物，其中所述第二CRM残基和所述第一CRM残基均为赖氨酸残基或者均为半胱氨酸残基。40.根据权利要求32至39中任一项所述的药物组合物，其中所述GLP
‑
1包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:3、4、6和7。41.根据权利要求40所述的药物组合物，其中：所述多肽部分包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:51、53、54、57
‑
59、63
‑
65、72
‑
74、85和86；所述第一CRM残基和所述第二CRM残基两者为赖氨酸残基或半胱氨酸残基，所述第一CRM残基处于选自下组的位置处：68、76和84；并且所述第二CRM残基处于位置26处。42.根据权利要求41所述的药物组合物，其中：所述多肽部分包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列并且分别与所述第一CRM和所述第二CRM在26K和76K处缀合；所述多肽部分包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列并且分别与所述第一CRM和所述第二CRM在26K和84K处缀合；所述多肽部分包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列并且分别与所述第一CRM和所述第二CRM在26K和68K处缀合；所述多肽部分包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列并且分别与所述第一CRM和所述第二CRM在26K和76K处缀合；所述多肽部分包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列并且分别与所述第一CRM和所述第二CRM在26K和84K处缀合；所述多肽部分包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列并且分别与所述第一CRM和所述第二CRM在26K和68K处缀合；所述多肽部分包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列并且分别与所述第一CRM和所述第二CRM在26K和96K处缀合；所述多肽部分包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列并且分别与所述第一CRM和所述第二CRM在26K和60K处缀合；所述多肽部分包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列并且分别与所述第一CRM和所述第二CRM在26C和84C处缀合；所述多肽部分包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列并且分别与所述第一CRM和所述第二CRM在26C和76C处缀合；所述多肽部分包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列并且分别与所述第一CRM和所述第二CRM在26C和68C处缀合；所述多肽...

【专利技术属性】
技术研发人员：张媛媛，陈婷，吴博，
申请(专利权)人：北京质肽生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：