用于治疗和控制脊髓发育不良综合征的含免疫调节化合物的组合物和使用方法技术

公开了治疗、预防和／或控制脊髓发育不良综合征的方法。具体方法包括，单独或与第二种活性成分，和／或血液或细胞的移植联合给予免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。特殊的第二种活性成分可影响血细胞生成。还公开了适用于本发明专利技术的方法中使用的药用组合物、单一单位剂型和药剂盒。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用于治疗和控制脊髓发育不良综合征的含免疫 调节化合物的組合物和4吏用方法本申请是国家申请号为03825567.7的分案申请。 本申请要求2002年10月15日申请的美国临时专利申请60/418,468 的优先权，上述申请被结合以作参考。1. 专利
本专利技术涉及治疗、预防和/或控制脊髓发育不良和相关综合征的方 法，它包括单独或与已知疗法联合给予免疫调节化合物。本专利技术还涉及药 用組合物和给药方案。具体说来，本专利技术包括免疫调节化合物与脊髓发育 不良综合征的移植治疗和/或其它常规治疗的联合用药。2.
技术介绍
2.1 MDS的病理生物学脊髓发育不良综合征("MDS")指各种造血干细胞疾病。MDS的特征 在于具有被损坏的形态学和成熟的骨髓细胞(dysmydopiesis)、外周血细胞 减少和发展成急性白血病的不确定的风险，无效血细胞的生成导致的白血 病。77ze Mo"wa/ 9"(第17版，1999)和List等，1990, 乂 C//> .(9腳/. 8:1424。最初的造血干细胞损伤可起因于，但不限于，例如细胞毒素化疗、放 射、病毒、化学暴露和遗传素质。克隆突变主导骨髓，抑制健康干细胞。 在MDS的早期，血细胞减少的主要原因在于程序性细胞死亡(细胞凋亡)的 增加。随着所述疾病发展和转化成白血病，基因突变很少发生，白血病细 胞的增殖击溃所述健康骨髓。所述疾病的过程各不相同，有些情况下表现 为緩慢发展的疾病，其它情况下表现为极短的临床过程的侵袭性而转化为急性形式的白血病。仍未知MDS在美国的实际发病率。1976年MDS首次被认为是一种 特殊疾病，估计每年发生1500个新病例。当时，只有低于5%胚细胞的患 者才被认为患有此病。在西半球，1999年的统计估计每年13,000个新病 例，每年约1000个病例发生在儿童中，超过了最常见的白血病形式慢性 淋巴细胞白血病。对正在增加的发病率的理解可归因于鉴别和诊断标准的 改进。所述疾病发现于世界范围内。血液学家的囯际組织，法-美-英(FAB)合作組织将MDS从急性髓性白 血病中分出五种亚型。T7ze MercA Wa"wa/ 954 (1999年第17版)；Bennett J. M.等，j肌/"fem. Med 1985年10月,103(4): 620-5;和BesaE. C.，她d C//". M^/2Jw. 1992年5月，76(3): 599-617。在所有亚型中发现所述患者 的骨髓细胞中基本的三个谱系的发育异常变化。有顽固性贫血的两种亚型，其特征在于，在骨髓中只有5%或更少的 成髓细胞(l)顽固性贫血(RA)和；(2)带环状铁粒幼红细胞的RA (RARS)，形态学上定义为具有带异常的环状铁粒幼红细胞的15%红细胞， 它反映线粒体中的铁积聚异常。二者都有延长的临床过程，向急性白血病 的发展的可能性低。BesaE. C,Med C//w.1992年5月，76(3): 599-617。存在具有多于5%成髓细胞的顽固性贫血的两种亚型(l)具有定义为 6-20%成髓细胞的过量胚细胞的RA(RAEB)，和(2)具有21 -30%成髓细胞的 转化中的RAEB(RAEB-T)。成髓细胞的百分比越高，临床过程越短，所述 疾病越接近于急性髓性白血病。患者从初期向更晚期阶段的转变表明，这 些亚型只不过是疾病的阶段，而不是不同的本质。具有三谱系发育异常和 多于30。/。成髓细胞的老年MDS患者(他们发展成急性白血病)通常被认为 有差的预后，因为他们对化疗的应答速度低于新的急性髓性白血病患者。 世界卫生組织(WHO)分类(1999)建议，在急性白血病分类方面，包括所有 BAEB-T病例或具有多于20%成髓细胞的患者，因为这些患者有相似的预后结果。然而他们对治疗的应答比新的或更典型的急性髓性白血病或急性 非淋巴细胞白血病(ANLL)患者更差。出处同上。最难分类的第五种类型的MDS被称着慢性骨髓单核细胞白血病 (CMML)。这种亚型可具有任何百分比的成髓细胞，但出现1000/dL或更 多的单核细胞增多。这可能与脾胂大有关。该亚型与脊髓发育不良病相重 迭，可以有中等的临床过程。它区别于特征在于阴性Ph染色体的典型的 慢性粒细胞白血病(CML)。最新的WHO分类(1999)建议，将少年和增殖性 CMML单独从FAB中列入具有脾胂大和大于13,000总WBC的MDS/脊 髓发育不良病(MPD)。 CMML限于少于13，000/mmS的总白细胞的单核细 胞增多，并要求三谱系发育异常。出处同上。Harris N. L.等, / C//". (9wco/. 1999Dec., 17(12): 3835-49。最后，某些其它国际组织，包括WHO，提出 第六种MDS患者，其特征在于del(5q)异常。MDS最初是一种中位数始于生命的第七个十年的老年人的疾病。这 些患者的中位数年龄是65岁，年龄分布在生命前期的第三个十年到老至 80岁或更老龄之间。所述综合征可发生于任何年龄段，包括小儿科群体。 用烷基化剂，伴有或没有化疗的恶性疾病治疗中幸存的患者有很大比例发 展成MDS或继发性急性白血病。约60-70%的患者无明显的MDS暴露或 病因，它们被分类为原发性MDS患者。MDS的最常见病例是原发性的或自发的。然而，在疾病开始前的IO-15年，约50%的患者可有暴露于无法确定的化学品或辐射的不明确的历 史。发病机制的这种关系仍未证实。化合物例如，但不限于，苯、杀虫 剂、除草剂和杀真菌剂是MDS的可能成因。Goldberg H.,等，/ 仏 1990年11月1日；50(21): 6876-81。继发性MDS描述了已知暴露于可造 成骨髓损伤的化疗药物后的MDS或急性或急性白血病的发展。这些药物 与暴露后和MDS或急性白血病诊断时的染色体异常的高发生率有关。而且，MDS与严重血细胞减少症有关的并发症相关。其它并发症是 骨髓纤维化的发展，它可加速减少血细胞计数，增加输血需求。向急性白血病的转化加速并发症例如贫血、出血和感染的发展。最近，国际MDS风险分析(IMRA)专题讨论会提出国际预后评分系统 (IPSS),以减少在预测MDS患者的幸存者和AML风险方面的不准确性。 所述IPSS基于血细胞减少的数量、BM胚细胞的百分比和细胞遗传异常的 类型(表l)。 Greenberg等，5/wc/1997, 89:2079-88。后者分成良好(正 常，-Y, del(5q)， del(20g))，中等和差的亚型(复合体或染色体7异常)。表1 .MDS的国际预后评分系统<table>table see original document page 10</column></row><table>阶段和机理。骨髓移植已用于预后差或晚期MDS的患者。Epstein和 Slease, 1985,爿wi 17:125。但是，由于涉及侵入步骤，这种类型的 治疗令提供者和接受者都痛苦，并它可令接受者产生严重甚至是致命的并 发症，尤其是伴有同种异基因的移植和相关的移植物抗宿主疾病(GVHD) 的后果。因此，GVHD的风险限制了骨髓移植对患有其它致命疾病的患者 的使用。而且，由于大部分患者本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有如下结构的４－（氨基）－２－（２，６－二氧代（３－哌啶基））－异吲哚啉－１，３－二酮化合物：　＊＊＊　或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体在制备用于在有需要的患者中治疗脊髓发育不良综合征的药物或试剂盒中的用途。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：JB泽迪斯，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]