类黄酮二聚物和低聚物的合成方法及其用途技术

提供了一种用于使含类黄酮的化合物偶联以提供类黄酮二聚物、三聚物和低聚物的方法。所述方法包括在存在空气的情况下，使含类黄酮的化合物与碱接触。类黄酮二聚物、三聚物和低聚物还可用于治疗疾病，例如真菌感染和与淀粉水解酶相关的疾病。水解酶相关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】类黄酮二聚物和低聚物的合成方法及其用途


[0001]本专利技术涉及一种用于制备类黄酮二聚物、三聚物和低聚物的方法，涉及类黄酮二聚物和三聚物，以及它们在疾病的治疗中的用途。

技术介绍

[0002]本说明书中列出和讨论的明显先前公布的文献不一定被认为是承认该文献是现有技术的一部分或是公知常识。
[0003]类黄酮(Flavonoids)是具有一系列的生物活性的多种植物次生代谢物。类黄酮核心结构的特征在于15
‑
碳苯基
‑
色原酮基序(phenyl
‑
chromone motif)并且是用于药物发现的优势结构。类黄酮的结构差异来源于苯基的可变的取代位置、芳香族环上的酚基的可变的数量和位置、糖基化的数量和程度、以及类黄酮二聚物和低聚物的形成。
[0004]尽管黄酮单体在水果和蔬菜中相对丰富并且可以在工业规模上从农业食品副产品提取，类黄酮二聚物和低聚物是植物生物质中的次要组分并且从天然来源大量获取是不经济的。合成上，催化的C
‑
C键偶联反应，例如Ullman反应和Suzuki
‑
Miyaura偶联，已经被用于以适度的总产率制备有限数量的双黄酮。这些高温反应由于其使用有毒重金属、危害性卤素(wasteful halogen)和硼酸盐副产物、以及需要用于酚官能团的保护基团而存在主要缺点。反应也涉及引入额外的复杂情况并减少产率的多个步骤。因此，这些方法不是环境友好的并且不适合用于大规模合成、或食品级产品的合成。此外，三类黄酮的实验室合成仍然相对未经探索。
[0005]因此，需要生产黄酮二聚物、三聚物和低聚物的新方法。此类方法能够使可具有有用的治疗活性的全新化合物的生产成为可能。

技术实现思路

[0006]本专利技术通过提供了一种在有利地温和的条件下使用环境友好的试剂使类黄酮化合物偶联的方法而解决了本领域中的问题。所述反应可以在温和的水性条件下、例如在室温下使用简单的碱以高产率和区域选择性作为一锅合成法进行。这些条件与可存在于类黄酮上的多种官能团相容，并且可用于以环境友好的方式来获得食品级产品。本专利技术的方法可用于制造先前无法在实验室环境中制备的多种类黄酮。
[0007]根据本专利技术制备的化合物具有作为抗真菌剂和淀粉水解酶的抑制剂的有用的活性。
[0008]因此，本专利技术提供以下编号项目。
[0009]1.一种用于使含类黄酮的化合物偶联的方法，所述方法包括：
[0010](i)提供一种或多种含类黄酮的化合物；和
[0011](ii)在存在空气的情况下，使所述一种或多种含类黄酮的化合物与碱接触；
[0012]其中所述碱选自由金属碳酸盐、金属氢氧化物和式R4NOH的碱组成的组，其中每个R独立地表示H或C1‑4烷基；和
[0013]步骤(ii)在包含空气和含有所述一种或多种含类黄酮的化合物、碱和水的反应混合物的密闭反应容器中进行，其中，在25℃和101kPa的压力时，所述空气占据所述反应容器的体积的10至95％。
[0014]2.根据项目1所述的方法，其中所述碱是选自由氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾和碱性水组成的组中的一种或多种，
[0015]任选地，其中所述碱是选自由氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠和碳酸钾组成的组中的一种或多种。
[0016]3.根据项目2所述的方法，其中所述碱是选自由氢氧化钠和氢氧化钾组成的组中的一种或多种。
[0017]4.根据项目3所述的方法，其中所述碱是氢氧化钾。
[0018]5.根据前述项目中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的所述反应混合物的pH为约10至约14，任选地，pH为约11至约13。
[0019]6.根据前述项目中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的所述反应混合物的温度为15至30℃，任选地18至25℃。
[0020]7.根据前述项目中任一项所述的方法，其中进行步骤(ii)约1至约20小时的时间，任选地约5至约15小时的时间，例如约8至约12小时的时间。
[0021]8.根据前述项目中任一项所述的方法，其中在不进行搅拌的情况下进行步骤(ii)，任选地，其中在不搅动所述反应混合物的情况下进行步骤(ii)。
[0022]9.根据前述项目中任一项所述的方法，其中所述含类黄酮的化合物包含选自由以下组成的组的骨架：黄酮骨架、异黄烷骨架、新类黄酮骨架、黄烷骨架、黄烷酮骨架、异黄烷酮骨架和异黄酮骨架，所述骨架任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个(例如一个至六个、一个至五个、一个至四个、一个至三个、一个或两个、或者一个)取代基取代：羟基、甲氧基、糖基、烷氧基、NO2、F、CN、SH、CF3、Cl、Br、I、＝O、＝CH2、C1‑
18
烷基、C1‑
18
氟烷基、
‑
O
‑
C(O)
‑
R(其中R表示C1‑
22
烷基)、C2‑
18
烯基、异戊二烯基、植基、环外C3‑6环烷基、环外C5‑6环烯基、苯基、苯氧基、C1‑
18 N
‑
烷基胺基和C1‑
18 N,N
‑
二烷基胺基(N,N
‑
dialkylaminyl)，
[0023][0024]或者其中所述含类黄酮的化合物包含其二聚物或三聚物。
[0025]10.根据前述项目中任一项所述的方法，其中所述含类黄酮的化合物包含黄酮骨架。
[0026]11.根据前述项目中任一项所述的方法，其中所述含类黄酮的化合物是类黄酮单体。
[0027]12.根据前述项目中任一项所述的方法，其中所述含类黄酮的化合物是类黄酮二聚物。
[0028]13.根据前述项目中任一项所述的方法，其中所述含类黄酮的化合物是类黄酮三聚物，任选地，其中所述偶联是分子内偶联。
[0029]14.根据前述项目中任一项所述的方法，其中在25℃和101kPa的压力时，所述空气占据所述反应容器的体积的30至90％(例如40至80％)。
[0030]15.根据项目1至14中任一项所述的方法，其中所述类黄酮选自由以下组成的组：木犀草素(luteolin)、芹菜素(apigenin)、香叶木素(diosmetin)、白杨素(chrysin)、汉黄芩素(wogonin)、5,6
‑
二羟基黄酮、染料木素(genistein)、5,3
′
,4
′‑
三羟基黄酮、6,3
′
,4
′‑
三羟基黄酮、7,3
′
,4
′‑
三羟基黄酮、3
′
,4
′‑
二羟基黄酮、由上述中的两种形成的二聚物、以及由上述中的三种形成的三聚物。
[0031]16.一种化合物，其选自由以下组成的组：
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于使含类黄酮的化合物偶联的方法，所述方法包括：(i)提供一种或多种含类黄酮的化合物；和(ii)在存在空气的情况下，使所述一种或多种含类黄酮的化合物与碱接触；其中所述碱选自由金属碳酸盐、金属氢氧化物和式R4NOH的碱组成的组，其中每个R独立地表示H或C1‑4烷基；和步骤(ii)在包含空气和含有所述一种或多种含类黄酮的化合物、所述碱和水的反应混合物的密闭反应容器中进行，其中，在25℃和101kPa的压力时，所述空气占据所述反应容器的体积的10至95％。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱是选自由氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碱性水组成的组中的一种或多种，任选地，其中所述碱是选自由氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠和碳酸钾组成的组中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述碱是选自由氢氧化钠和氢氧化钾组成的组中的一种或多种。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述碱是氢氧化钾。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的所述反应混合物的pH为约10至约14，任选地，pH为约11至约13。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的所述反应混合物的温度为15至30℃，任选地18至25℃。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中进行步骤(ii)约1至约20小时的时间，任选地约5至约15小时的时间，例如约8至约12小时的时间。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在不进行搅拌的情况下进行步骤(ii)，任选地，其中在不搅动所述反应混合物的情况下进行步骤(ii)。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述含类黄酮的化合物包含选自由以下组成的组的骨架：黄酮骨架、异黄烷骨架、新类黄酮骨架、黄烷骨架、黄烷酮骨架、异黄烷酮骨架和异黄酮骨架，所述骨架任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个(例如一个至六个、一个至五个、一个至四个、一个至三个、一个或两个、或者一个)取代基取代：羟基、甲氧基、糖基、烷氧基、NO2、F、CN、SH、CF3、Cl、Br、I、＝O、＝CH2、C1‑
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烷基、C1‑
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氟烷基、
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O
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C(O)
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R(其中R表示C1‑6烷基)、C2‑
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烯基、异戊二烯基、植基、环外C3‑6环烷基、环外C5‑6环烯基、苯基、苯氧基、C1‑
18 N
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烷基胺基和C1‑
18 N,N
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二烷基胺基，
或者其中所述含类黄酮的化合物包含其二聚物或三聚物。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述含类黄酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨昕，黄德建，杜克，佃怡慧，
申请(专利权)人：新加坡国立大学，
类型：发明
国别省市：