一种用于多肽合成的标签化合物及其在多肽合成中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种用于多肽合成的标签化合物及其在多肽合成中的应用，涉及有机合成技术领域。本发明专利技术的标签化合物在2,4二取代碳基标签上引入含有较长侧链的氨基酸，降低了脱保护过程当中酯基胺解的程度，增加了多肽合成收率。并且本发明专利技术通过引入C端酰胺连接子用来制备C端为酰胺多肽，扩大了现有技术的2,4二取代碳基标签的应用范围。碳基标签的应用范围。碳基标签的应用范围。

【技术实现步骤摘要】
一种用于多肽合成的标签化合物及其在多肽合成中的应用


[0001]本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种用于多肽合成的标签化合物及其在多肽合成中的应用。

技术介绍

[0002]多肽化合物大多通过传统的固相多肽合成法（solid
‑
phase peptide synthesis，SPPS）来进行制备。但固相多肽合成方法存在一些缺点，包括：终产品的纯度较低，原料的消耗量过大，产生的“三废”较多。液相多肽合成方法（Liquid
‑
phase peptide synthesis，LPPS）更符合绿色化学和规模化生产的需求，目前的液相合成手段增加了可溶性C
‑
端标签（Tag），将增长的多肽链固化其上。但因为标签巨大的亲脂性，形成的多肽
‑
标签加合物可以溶于有机溶剂，并且溶解性显著异于试剂和副产物，可以通过简单的沉淀、过滤或萃取得到这些多肽
‑
标签的加合物中间体，从而实现类似于固相合成的洗脱法去除过量试剂和副产品的目的。代表性的C
‑
端标签见下：LPPS可以公斤或吨级规模生产，可以自动化，生产过程中的能量输入低；劳动力少；能源和材料消耗成本低。长脂肪链的存在可以显著增加多肽
‑
标签的疏水性，而这种高疏水性受多肽链增长影响不大，因此，以长脂肪链为基质的标签也在LPPS中得到了应用。这些碳基标签可以在诸如乙腈或甲醇的极性溶剂中沉淀，为中间品在氨基酸缩合和Fmoc去保护的分离提取提供了基础。专利US20180215782、CN107406480B、US20140107319A1中公开了使用C
‑
端标签制备多肽的方法。
[0003]上述代表性的C
‑
端标签具有特有的性质。3,5二取代碳基标签形成的多肽
‑
载体，将多肽从载体上释放出来需要80%以上三氟乙酸，在多肽制备当中，3,5二取代碳基标签用酸处理没有颜色反应。3,5二取代碳基标签适合耐酸的Boc法多肽合成策略。2,4二取代碳基标签形成的多肽
‑
载体则对酸性条件敏感，仅2%的TFA就可以把多肽从载体上释放出来，因而适用于制备含保护基的多肽片段。并且2,4二取代碳基标签遇酸显示出较深的红色，多肽制备过程当中方便对反应进行跟踪。由于随着连接在碳基标签上的肽链的增长，长链烷烃的特性减弱，多肽的特性增强，以及后续操作困难，导致碳基标签仅适用于中短肽的制备。
[0004]但是实际运用2,4二取代碳基标签制备保护多肽片段过程当中发现多肽偶联、脱Fmoc均出现掉载体的情况，导致多肽
‑
载体最终增重不多，尤其是二肽脱Fmoc步骤，某些二肽从合成载体上脱离较多。为了克服2,4二取代碳基标签的上述缺陷，并利用其方便中控的特点，有效地运用到多肽的制备，很有必要对此多肽合成载体进行改进。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种用于多肽合成的标签化合物及其在多肽合成中的应用，本专利技术的标签化合物增加了多肽合成的收率，可以调节后续多肽
‑
载体的溶解性，方便多肽偶联或纯化。
[0006]本专利技术中所使用的缩写及英文所对应的含义如下表所示：
DIEAN,N
‑
二异丙基乙胺DMFN，N
‑
二甲基甲酰胺NMPN
‑
甲基吡咯烷酮Fmoc9
‑
芴甲氧羰基DBU1，8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯DICN，N'
‑
二异丙基碳二亚胺HOBt1
‑
羟基苯并三唑HATU2
‑
(7
‑
氧化苯并三氮唑)
‑
N，N，N'，N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯HBTU苯并三氮唑
‑
N，N，N'，N'
‑
四甲基脲六氟磷酸盐TBTUO
‑
(IH
‑
苯并三唑
‑1‑
基)
‑
N，N，N'，N'
‑
四甲基异脲四氟化硼COMU(2
‑
肟基
‑
氰基乙酸乙酯)
‑
N，N
‑
二甲基
‑
吗啉基脲六氟磷酸酯Trt三苯基甲基Aloc(2
‑
丙烯氧基)羰基OtBu叔丁酯基tBu叔丁基Boc叔丁氧羰基Cbz苯甲氧羰酰基Z苯甲氧羰酰基Oxymapure2
‑
肟氰乙酸乙酯Pbf偶氮二甲酸二乙酯HMPALinker4
‑
羟甲基
‑3‑
甲氧基苯氧基乙酸Rinkamide4
‑
[(2,4
‑
二甲氧基苯基)(Fmoc
‑
氨基)甲基]苯氧乙酰胺Fmoc
‑
RinkamideLinker4
‑
[(2,4
‑
二甲氧基苯基)(FMOC
‑
氨基)甲基]苯氧乙酸
为实现上述专利技术目的，本专利技术的技术方案如下：一方面，本专利技术提供了一种用于多肽合成的标签化合物，所述的标签化合物的化学结构通式如下所示：式中，R为10
‑
30个C原子的直链烷烃或主链长度为14
‑
40个C原子的含有支链的烷烃；
‑
O
‑
A
‑
L为
‑
O
‑
AA1‑
AA2‑
L或
‑
O
‑
AA1‑
AA2‑
AA3‑
L；AA1选自Lys(Boc), Lys(Z) , Lys(Aloc)或Nle；AA2选自Arg(pbf), Lys(Boc), Lys(Z), Glu(OtBu), Asp(OtBu), Trp(Boc), Gln(Trt), Ser(tBu), Thr(tBu), Leu, Val, Ala, Met, Ile, Pro, Gly, Tyr(tBu) , Asn(Trt)或Cys(Trt)；AA3选自Arg(pbf), Lys(Boc), Lys(Z), Glu(OtBu), Asp(OtBu), Trp(Boc), Gln(Trt), Ser(tBu), Thr(tBu), Leu, Val, Ala, Met, Ile, Pro, Gly, Tyr(tBu) , Asn(Trt)或Cys(Trt)。
[0007]在本专利技术的一些实施方式中，上述的AA1和AA2中的物质可重复选择。
[0008]优选地，上述的通式中的L为多肽合成的连接子，所述的连接子选自HMPA Linker、Rink amide Linker中的一种或多种；所述的HMPA Linker结构如下：所述的Rink amide Linker结构如下：。
[0009]优本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于多肽合成的标签化合物，所述的标签化合物的化学结构通式如下所示：式中，R为10
‑
30个C原子的直链烷烃或主链长度为14
‑
40个C原子的含有支链的烷烃；
‑
O
‑
A
‑
L为
‑
O
‑
AA1‑
AA2‑
L或
‑
O
‑
AA1‑
AA2‑
AA3‑
L；AA1选自Lys(Boc), Lys(Z) , Lys(Aloc)或Nle；AA2选自Arg(pbf), Lys(Boc), Lys(Z), Glu(OtBu), Asp(OtBu), Trp(Boc), Gln(Trt), Ser(tBu), Thr(tBu), Leu, Val, Ala, Met, Ile, Pro, Gly, Tyr(tBu) , Asn(Trt)或Cys(Trt)；AA3选自Arg(pbf), Lys(Boc), Lys(Z), Glu(OtBu), Asp(OtBu), Trp(Boc), Gln(Trt), Ser(tBu), Thr(tBu), Leu, Val, Ala, Met, Ile, Pro, Gly, Tyr(tBu) , Asn(Trt)或Cys(Trt)。2.根据权利要求1所述的标签化合物，其特征在于，所述的R为14
‑
30个C原子的直链烷烃或主链长度为14
‑
30个C原子的含有支链的烷烃。3.根据权利要求1
‑
2任一项所述的标签化合物，其特征在于，通式中L为多肽合成的连接子，所述的连接子选自HMPA Linker、Rink amide Linker中的一种或多种；所述的HMPA Linker结构如下：所述的Rink amide Linker结构如下：。4.权利要求1
‑
3任一项所述的标签化合物的制备方法，其特征在于，当连接子为HMPA Linker时，标签化合物的反应路线如下所示：
。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中用多肽缩合试剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：向双春，
申请(专利权)人：苏州金顶生物有限公司，
类型：发明
国别省市：