索马鲁肽的连续流固相反应制备制造技术

本发明专利技术公开了一种结合连续流固相合成系统制备索马鲁肽的方法，先将Octadecanedioic(OtBu)acid‑γ‑Glu‑(OtBu)‑AEEA‑AEEA引入到Lys26的侧链再完成主链的策略；主链构造采用Fmoc‑Gly‑树脂，多肽片段，索马鲁肽肽链增长采用连续流固相合成。

【技术实现步骤摘要】
索马鲁肽的连续流固相反应制备
本专利技术属于多肽药物合成领域，具体涉及一种结合连续流固相合成系统制备索马鲁肽的方法。
技术介绍
索马鲁肽是一种长效GLP-1受体激动剂，每周只须注射1次。它是继艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、利司那肽、贝那鲁肽之后，全球第7个上市的GLP-1受体激动剂。索马鲁肽降糖和减肥双重疗效，2型糖尿病患者接受每周1次索马鲁肽注射治疗后的降糖和减重效果明显优于安慰剂、西格列汀、甘精胰岛素U100或缓释艾塞那肽。索马鲁肽在减肥方面的表现甚至优于同门药物Saxenda（利拉鲁肽3mg）。索马鲁肽的多肽序列如下：H-His7-Aib8-Glu9-Gly10-Thr11-Phe12-Thr13-Ser14-Asp15-Val16-Ser17-Ser18-Tyr19-Leu20-Glu21-Gly22-Gln23-Ala24-Ala25-Lys26(AEEA-AEEA-γ-Glu-OctadecanedioicAcid)-Glu27-Phe28-Ile29-Ala30-Trp31-Leu32-Val33-Arg本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种结合连续流固相合成系统制备索马鲁肽的方法，其特征在于，制备步骤如下：/n步骤1：将带有多肽合成连接子的多肽合成树脂与Fmoc-Gly-OH进行反应，制得Fmoc-Gly-树脂；/n步骤2：将Fmoc-Gly-树脂通过连续流固相多肽合成工艺缩合反应连接保护氨基酸和多肽片段Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-H、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg(y)-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(...

【技术特征摘要】
1.一种结合连续流固相合成系统制备索马鲁肽的方法，其特征在于，制备步骤如下：
步骤1：将带有多肽合成连接子的多肽合成树脂与Fmoc-Gly-OH进行反应，制得Fmoc-Gly-树脂；
步骤2：将Fmoc-Gly-树脂通过连续流固相多肽合成工艺缩合反应连接保护氨基酸和多肽片段Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-H、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg(y)-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Gly-OH、Fmoc-Lys(AEEA-AEEA-(γ-Glu-(OtBu))-monoButylOctadecanate)-OH；其中，y为Pbf或双Boc；得到H-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Gly-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEEA-(γ-Glu-(OtBu))-monoButylOctadecanate)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(y)-Gly-Arg(y)-Gly-树脂；
步骤3：将步骤2制备得到的多肽树脂通过连续流固相多肽合成工艺缩合反应连接多肽片段Fmoc-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(Psi(me.me)Pro)-OH、
Boc-His(x)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH；其中，x为Trt或Boc；得到Boc-His(x)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(Psi(me.me)Pro)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Gly-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEEA-(γ-Glu-(OtBu))-monoButylOctadecanate)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(y)-Gly-Arg(y)-Gly-树脂；
步骤4：将步骤3制备得到的多肽树脂经过切割得到索马鲁肽成品，索马鲁肽成品经过纯化、脱盐、冻干后得到索马鲁肽成品。


2.根据权利要求1所述的一种结合连续流固相合成系统制备索马鲁肽的方法，其特征在于，步骤1中多肽合成树脂为经过聚乙二醇修饰后的树脂、聚乙二醇基质树脂或Wang树脂；经过聚乙二醇修饰后的树脂具有如化学式1~13所示的结构：



























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【专利技术属性】
技术研发人员：向双春，高峰，刘聪翀，李云平，
申请(专利权)人：苏州金顶生物有限公司，大连阿拉宁生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32