改进的小分子制造技术

本发明专利技术特别地涉及与布罗莫和额外末端(BET)蛋白质家族中的蛋白质结合的如本文所述的式I三官能PROTAC，并且尤其涉及包含小分子E3泛素连接酶蛋白结合配体化合物的PROTAC，所述PROTAC诱导BET蛋白质家族布罗莫结构域中BRD2蛋白的优先降解。BRD2蛋白的优先降解。BRD2蛋白的优先降解。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】改进的小分子


[0001]本专利技术涉及新的小分子E3泛素连接酶蛋白结合配体化合物以及其在蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)中的效用及其制备方法以及其在医学中的用途。本专利技术特别地涉及与布罗莫和额外末端(Bromo
‑
and Extra
‑
Terminal，BET)蛋白质家族中的蛋白质结合的PROTAC，并且尤其涉及包含小分子E3泛素连接酶蛋白结合配体化合物的PROTAC，所述PROTAC诱导BET蛋白质家族布罗莫结构域中BRD2蛋白的优先降解。

技术介绍

[0002]通常根据是二价还是一价以用于结合而分类为PROTAC或分子胶的靶向降解化合物已显示出作为用于研究生物学和治疗剂以用于治疗疾病的一类新的化学探针的巨大的前景
1至3
。
[0003]降解剂形成三元复合物，使靶蛋白和E3泛素连接酶组分合在一起，导致泛素化以及随后通过蛋白酶体的靶蛋白降解。
[0004]分子胶通常与E3连接酶或靶标单价接合，并随后偶然地诱导三元复合物中非同源配偶体的高度协作性募集
4至8
。
[0005]相比之下，PROTAC通常被认为是双官能的，即由通过接头连接的两个配体构成，并且作为结果可在二元复合物中单独与靶标或E3组分接合，或者同时与靶标和E3组分二者接合以形成三元复合物
9至11
。这种设计特征使PROTAC不仅比分子胶的靶范围更广，而且能够使用建立的E3连接酶结合剂使设计标准化。实际上，已开发了有效的PROTAC降解剂以最常见地针对包括核蛋白
12 13 14 15，16
、胞质蛋白
11，17，18
、膜结合蛋白
19
和多次跨膜蛋白20在内的广泛蛋白质靶标募集von Hippel
‑
Lindau(VHL)或cereblon(CRBN)E3连接酶。
[0006]由于它们通过三元复合物的复合作用模式，因此PROTAC与它们所构成的抑制剂相比显示出意料之外的优势。例如，PROTAC可针对高度同源物靶标进行区分
21至24
，并且由于催化作用机制，可表现出比预期大得多的效力，这可补偿低的二元结合亲和力或差的细胞通透性，并且允许使用弱的非官能抑制剂作为弹头配体(warhead ligand)
15，22，25，26
。
[0007]此外，即使通过旁观者泛素化或去稳定作用不直接被降解剂接合，PROTAC也可影响复合物中的蛋白质
15，27，28
。尽管已表明了上述优势和显著的成功，但有效设计PROTAC仍可是挑战性的，通常需要大量的化学优化
29，30
。
[0008]与抑制剂不同，降解剂必须在简单的二元接合之外发挥作用。相比之下，它们必须在一连串事件中发挥作用，不仅诱导非天然相互作用的两种蛋白质之间的接近，而且产生有效的三元复合物，该复合物在结构上定位靶蛋白以用于通过E3连接酶的有效泛素化
31 32，33
。
[0009]最近对PROTAC三元复合物的X射线晶体结构和相关生物物理研究已巧妙地证明，一些PROTAC介导的三元复合物像分子胶一样能够协同结合，最显著表明的是VHL
‑
MZ1
‑
BRD4
‑
BD2三元复合物
21
。本研究和后续研究已表明如何才能在催化低浓度下驱动有效的靶标泛素化和显著的靶标降解，降解剂需要形成具有足够稳定性、协同性和停留时间的复合
物其通过有利的复合物内相互作用增强
15，21，22，31，32
。
[0010]用常规的PROTAC降解剂实现这样的分子识别特征的最佳“黏合(gluing)”可能是挑战性的，所述降解剂在目的靶标处根据定义是单价的。这限制了其在三元复合物内利用有利的蛋白质
‑
蛋白质和其他稳定相互作用的能力。
[0011]实际上，经常观察到非协同或甚至负协同PROTAC三元复合物，其虽然允许下游蛋白质泛素化和降解，但可导致降解剂的不利药理学特性(例如在较高浓度下显著的钩状效应)，经常导致缓慢和不完全的靶标降解
17，34
。
[0012]本专利技术的一个目的是减轻或解决这些问题中的至少一些。
[0013]专利技术概述
[0014]本专利技术人已开发了一种新策略，其利用三价PROTAC以增强布罗莫和额外末端(BET)结构域家族成员蛋白BRD2、BRD3和BRD4的靶向蛋白质降解。本专利技术人已开发了一种策略以协同二价靶配体与E3连接酶募集的作用来产生具有增强的亲合力、协同性和靶标降解的三价PROTAC。
[0015]在第一方面中，提供了式I化合物，或其可药用盐、对映体、立体异构体、水合物、溶剂合物或多晶型物：
[0016][0017]其中B和D各自是与待被泛素连接酶降解的靶蛋白或多肽结合的配体；
[0018]其中A是E3泛素连接酶蛋白结合配体；
[0019]其中m、n和o各自独立地选自0、1、2、3、4、5和6。
[0020]在所述式I化合物中，m和n可各自独立地选自2、3、4、5和6。在一些优选的式I化合物中，m和n可各自独立地选自2、3和4。
[0021]在所述式I化合物中，m和n二者可相同，并且选自2、3、4、5和6。在一些优选的式I化合物中，m和n二者可相同并且选自2、3和4。在另一些优选的式I化合物中，m和n二者都可以是3。
[0022]在所述式I化合物中，o可选自0和1。在一些优选的式I化合物中，o可以是0。
[0023]在所述式I化合物中，B和D各自可以是与布罗莫和额外末端(BET)蛋白质家族中的蛋白质结合的化学部分。在所述式I化合物中，B和D各自可以是诱导布罗莫和额外末端(BET)蛋白质家族中BRD2、BRD3和/或BRD4蛋白降解的化学部分。
[0024]在所述式I化合物中，B和D可各自独立地选自：
[0025](i)
[0026](ii)
[0027](iii)和
[0028](iv)
[0029]在一些优选的实施方案中，B和D中的至少一个是在一些优选的实施方案中，的手性中心具有S构型。在一些实施方案中，B或D中的一个是并且B或D中的另一个是也就是
说，在一些实施方案中，B或D中的一个是在手性中心具有S构型的并且B或D中的另一个是在手性中心具有R构型的在一些最优选的实施方案中，B和D二者都是(即B和D二者是在手性中心具有S构型的
[0030]在所述式I化合物中，A可选自von Hippel
‑
Lindau(VHL)
‑
E3泛素连接酶结合配体或cereblon(CRBN)
‑
E3泛素连接酶配体。
[0031]在所述式I化合物的一些优选实施方案中，A可选自：
[0032](i)
[003本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I化合物，或其可药用盐、对映体、立体异构体、水合物、溶剂合物或多晶型物：其中B和D各自是与待被泛素连接酶降解的靶蛋白或多肽结合的配体；其中A是E3泛素连接酶蛋白结合配体；其中m、n和o各自独立地选自0、1、2、3、4、5和6。2.根据权利要求1所述的化合物，其中m和n独立地选自2、3、4、5和6，任选地其中m和n二者相同并且选自2、3、4、5和6。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中m和n各自独立地选自2、3和4，任选地其中m和n二者相同并且选自2、3和4。4.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中m和n是3。5.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中o选自0和1，任选地其中o是0。6.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中以下中至少一者：B和D各自是与布罗莫和额外末端(BET)蛋白质家族中的蛋白质结合的化学部分；B和D可各自是诱导布罗莫和额外末端(BET)蛋白质家族中的BRD2、BRD3和/或BRD4蛋白降解的化学部分；B和D各自独立地选自：(i)(ii)
(iii)和(iv)7.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中B和D中的至少一者是8.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中B和D二者都是9.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中A选自von Hippel
‑
Lindau(VHL)
‑
E3泛素连接酶结合配体或cereblon(CRBN)
‑
E3泛素连接酶配体。10.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中A选自：(i)(ii)和
(iii)11.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中A选自：(i)和(ii)12.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中A是13.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其可药用盐、对映体、立体异构体、水合物、溶剂合物或多晶型物，其中所述式I化合物具有式IA：
其中p选自2、3、4、5和6；其中q选自0、1和2。14.根据权利要求13所述的化合物，其中p可选自2、3和4，任选地其中p是3。15.根据权利要求13或14所述的化合物，其中q选自0和1，任选地其中q是0。16.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，或其可药用盐、对映体、立体异构体、水合物、溶剂合物或多晶型物，其中所述式I化合物具有式IB：其中r选自2、3、4、5和6；其中s选白0、1和2。17.根据权利要求16所述的化合物，其中以下中至少一者：r选自2、3和4，任选地其中r是3；
s选自0和1，任选地其中s是0。18.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，或其可药用盐、对映体、立体异构体、水合物、溶剂合物或多晶型物，其中所述式I化合物具有式IC：其中t选自2、3、4、5和6；其中u选自0、1和2。19.根据权利要求18所述的化合物，其中以下中至少一者：t选自2、3和4，任选地其中t是3；u选自0和1，任选地其中u是0。20.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，或其可药用盐、对映体、立体异构体、水合物、溶剂合物或多晶型物，其中所述式I化合物具有式ID：
其中v选自2、3、4、5和6；其中w选自0、1和2。21.根据权利要求20所述的化合物，其中以下中至少一者：v选自2、3和4，任选地其中v是3；w选自0和1，任选地其中w是0。22.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述化合物选自以下或其可药用盐、对映体、立体异构体、水合物、溶剂合物或多晶型物：(i)N，N
’‑
(11
‑
((2
‑
(((S)
‑1‑
((2S，4R)
‑4‑
羟基
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3，3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙氧基)甲基)
‑
11
‑
甲基
‑
3，6，9，13，16，19
‑
六氧杂二十一烷
‑
1，21
‑
二基)双(2
‑
((S)
‑4‑
(4
‑
氯苯基)
‑
2，3，9
‑
三甲基
‑
6H
‑
噻吩并[3，2
‑
f][1，2,4]三唑并[4，3
‑
a][1，4]二氮杂
‑6‑
基)乙酰胺)；(ii)N，N
’‑
(11
‑
((2
‑
(2
‑
(((S)
‑1‑
((2S,4R)
‑4‑
羟基
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3，3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙氧基)乙氧基)甲基)
‑
11
‑
甲基
‑
3，6，9，13，16，19
‑
六氧杂二十一烷
‑
1，21
‑
二基)双(2
‑
((S)
‑4‑
(4
‑
氯苯基)
‑
2,3，9
‑
三甲基
‑
6H
‑
噻吩并[3，2
‑
f][1，2,4]三唑并[4，3
‑
a][1，4]二氮杂
‑6‑
基)乙酰胺)；(iii)N，N
’‑
(14
‑
((2
‑
(((S)
‑1‑
((2S，4R)
‑4‑
羟基
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3，3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙氧基)甲基)
‑
14
‑
甲基
‑
3，6，9，12，16，19,22,25
‑
八氧杂二十七烷
‑
1,27
‑
二基)双(2
‑
((S)
‑4‑
(4
‑
氯苯基)
‑
2,3，9
‑
三甲基
‑
6H
‑
噻吩并[3，2
‑
f][1，2，4]三唑并[4，3
‑
a][1，4]二氮杂
‑6‑
基)乙酰胺)；(iv)N，N
’‑
(11
‑
((2
‑
((2
‑
((2
‑
(2，6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1，3
‑
二氧代异吲哚啉
‑4‑
基)氨基)乙基)氨基)
‑2‑
氧代乙氧基)甲基)
‑
11
‑
甲基
‑
3，6，9，13，16，19
‑
六氧杂二十一烷
‑
1，21
‑
二基)双(2
...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿莱西奥，
申请(专利权)人：普罗美加公司，
类型：发明
国别省市：