一种靶向前列腺特异性膜抗原的放射性金属配合物及其标记配体制造技术

本发明专利技术涉及一种靶向前列腺特异性膜抗原的放射性金属配合物及其标记配体，属于放射性药物化学技术领域；本发明专利技术的放射性金属配合物的结构通式如下：本发明专利技术的放射性金属配合物的标记时间为5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IMAGING AND THERAPY，专利号：EP3397968B1，图4)，与第一代的[
68
Ga]Ga
‑
HBED
‑
CC
‑
PSMA
‑
11相比，使用了脂溶性更强的连接基团，使得肿瘤摄取更高、体内膀胱摄取显著降低而更有利于前列腺癌原发灶的检出，具有重要临床诊断价值。其遗憾在于，使用HBED
‑
CC作为双功能螯合剂，可以标记的金属核素种类有限，无法兼顾治疗类放射性核素(如Lu
‑
177)的标记，大大限制其应用范围。
[0008]以AAZTA(5
‑
(6
‑
(双(2
‑
(叔丁氧基)
‑2‑
氧代乙基)氨基)
‑
1,4
‑
双(2
‑
叔丁氧基
‑2‑
氧代乙酯)
‑
1,4
‑
二氮杂
‑6‑
基)戊酸，图5)及其衍生物为代表的新型双功能螯合剂，近年来在放射性药物领域发展迅速。该双功能螯合剂目前已经用于与成纤维蛋白细胞激活抑制剂，胃泌素释放肽受体拮抗剂，RGD多肽，TOC环肽等多种靶向基团连接，相关放射性金属配合物也在开发研究当中。但是，由于AAZTA与PSMA靶向基团中均含有大量敏感的羧酸基团，直接通过缩合反应制备标记配体，有可能产生多种副产物，进而导致产率降低、后续纯化困难等问题。
[0009]因此，提供一种新的合成方法，克服现有技术中的缺点，制备可用作肿瘤诊断和治疗的放射性药物及其新型标记配体：通过改进中间连接基团，将PSMA靶向基团与金属螯合剂AAZTA连接，用于诊断或治疗放射性金属核素例如
44/47
Sc、
64
Cu、
68
Ga、
111
In、
177
Lu等的标记，拟提高肿瘤对放射性金属配合物的摄取量、加速非靶器官代谢清除、改善肿瘤诊断或治疗效果，成为该
亟需解决的技术难题。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的之一在于提供一种靶向前列腺特异性膜抗原的标记配体，其配合物表现出对前列腺特异性膜抗原的高亲和性和高特异性，有望提高肿瘤对放射性金属配合物的摄取、加速非靶器官代谢，具有优良的体内药代动力学性质，且能够快捷简便地标记多种诊断及治疗型放射性核素；并且，所述靶向前列腺特异性膜抗原的标记配体的合成，避免产生多种副产物，产率提高，解决了后续纯化困难等问题。
[0011]本专利技术的上述目的是通过以下技术方案实现的：
[0012]一种靶向前列腺特异性膜抗原的标记配体，其结构式如图6所示。
[0013]本专利技术的另一目的是提供上述靶向前列腺特异性膜抗原的标记配体的制备方法。
[0014]本专利技术的上述目的是通过以下技术方案实现的:
[0015]一种靶向前列腺特异性膜抗原的标记配体的制备方法，其步骤如下：
[0016](1)双功能连接剂AAZTA的合成；
[0017](2)前列腺特异性膜抗原靶向基团PSMA
‑
093的合成；
[0018](3)在碱和缩合剂的存在下，使AAZTA与PSMA
‑
093进行缩合反应，利用酸脱去保护基团后，所得产物为靶向前列腺特异性膜抗原的标记配体。
[0019]反应式如图7所示。
[0020]优选地，步骤(1)中，所述双功能连接剂AAZTA为5
‑
(6
‑
(双(2
‑
(叔丁氧基)
‑2‑
氧代乙基)氨基)
‑
1,4
‑
双(2
‑
叔丁氧基
‑2‑
氧代乙酯)
‑
1,4
‑
二氮杂
‑6‑
基)戊酸。
[0021]优选地，步骤(3)中，所述碱为N,N
‑
二异丙基乙胺，加入量为3
‑
5当量；所述缩合剂为1
‑
羟基苯并三唑和1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，加入量均为1.5当量；所述AAZTA的加入量为1当量；所述酸为三氟乙酸，加入量为5毫升。
[0022]优选地，所述靶向前列腺特异性膜抗原的标记配体的具体合成步骤如下：
[0023]将二叔丁基(((S)
‑6‑
((S(S)
‑2‑
(2
‑
(4
‑
((S,
‑2‑
(2
‑
氨基乙酰胺)
‑3‑
(叔丁氧基)
‑3‑
氧代丙基)苯氧基)乙酰胺基)
‑3‑
苯基丙酰胺基)
‑1‑
(叔丁氧基)
‑1‑
氧代己烷
‑2‑
基)氨基甲酰基)
‑
L
‑
谷氨酸溶于无水N,N
‑
二甲基甲酰胺中，向混合溶液中依次加入1
‑
羟基苯并三唑，N,N
‑
二异丙基乙胺和1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，将5
‑
(6
‑
(双(2
‑
(叔丁氧基)
‑2‑
氧代乙基)氨基)
‑
1,4
‑
双(2
‑
叔丁氧基
‑2‑
氧代乙酯)
‑
1,4
‑
二氮杂
‑6‑
基)戊酸溶解于无水N,N
‑
二甲基甲酰胺中，滴加入上述溶液，室温下反应2.5d；向混合物中加入饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯，萃取，有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤两次，加入无水硫酸钠干燥，过滤除去固体杂质；利用减压旋蒸除去有机溶剂，所得浓缩液经简单硅胶柱色谱纯化，得到白色固体化合物；将得到的白色固体化合物溶于三氟乙酸中，在室温下反应5h，加入二氯甲烷溶液稀释，减压旋蒸除去溶剂，所得白色固体溶于二甲基亚砜中，经Semi pre
‑
HPLC纯化，得到白色固体化合物AAZTA
‑
PSMA
‑
093。
[0024]本专利技术的再一目的是提供一种靶向前列腺特异性膜抗原的放射性金属配合物，该放射性金属配合物带有诊断或治疗核素，能够表现出对前列腺特异性膜抗原的高亲和性和高特异性，有望提高肿瘤对放射性金属配合物的摄取、加速非靶器官代谢，具有优良的体内药代动力学性质，是较有潜力的前列腺癌诊疗一体化药物。
[0025]本专利技术的上述目的是通过以下技术方案实现的：
[0026]一种靶向前列腺特异性膜抗原的放射性金属配本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种靶向前列腺特异性膜抗原的标记配体，其结构通式如下所示：2.如权利要求1所述靶向前列腺特异性膜抗原的标记配体的制备方法，其步骤如下：在碱和缩合剂的存在下，使AAZTA与PSMA
‑
093进行缩合反应，利用酸脱去保护基团后，所得产物为靶向前列腺特异性膜抗原的标记配体。3.如权利要求2所述的靶向前列腺特异性膜抗原的标记配体的制备方法，其特征在于：所述碱为N,N
‑
二异丙基乙胺，加入量为3
‑
5当量；所述缩合剂为1
‑
羟基苯并三唑和1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，加入量均为1.5当量；所述AAZTA为5
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(6
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(双(2
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(叔丁氧基)
‑2‑
氧代乙基)氨基)
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1,4
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双(2
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叔丁氧基
‑2‑
氧代乙酯)
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1,4
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二氮杂
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基)戊酸，加入量为1当量；所述酸为三氟乙酸，加入量为5毫升。4.如权利要求2所述的靶向前列腺特异性膜抗原的标记配体的制备方法，其特征在于：所述靶向前列腺特异性膜抗原的标记配体的具体合成步骤如下：将二叔丁基(((S)
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((S(S)
‑2‑
(2
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(4
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((S,
‑2‑
(2
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氨基乙酰胺)
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(叔丁氧基)
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氧代丙基)苯氧基)乙酰胺基)
‑3‑
苯基丙酰胺基)
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(叔丁氧基)
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氧代己烷
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基)氨基甲酰基)
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L
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谷氨酸溶于无水N,N
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二甲基甲酰胺中，向混合溶液中依次加入1
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羟基苯并三唑，N,N
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二异丙基乙胺和1
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乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；将5
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(6
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(双(2
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(叔丁氧基)
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氧代乙基)氨基)
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双(2
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叔丁氧基
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氧代乙酯)
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二氮杂
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基)戊酸溶解于无水N,N
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二甲基甲酰胺中，滴加入上述溶液，室温下反应2.5d；向混合物中加入饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯，萃取，有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤两次，加入无水硫酸钠干燥，过滤除去固体杂质；利用减压旋蒸除去有机溶剂，所得浓缩液经简单硅胶柱色谱纯化，得到白色固体化合物；将得到的白色固体化合物溶于三氟乙酸中，在室温下反应5h，加入二氯甲烷溶液稀释，减压旋蒸除去溶剂，所得白色固体溶于二甲基亚砜中，经Semi pre
‑
HPLC纯化得到白色固体化合物AAZTA

【专利技术属性】
技术研发人员：朱霖，王然，靳文斌，孔繁渊，
申请(专利权)人：北京师范大学，
类型：发明
国别省市：