新的自分泌运动因子抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)化合物、其可药用盐、可药用溶剂合物、对映体、非对映体、和多晶型物。本发明专利技术还涉及用于制备本发明专利技术化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物、以及其作为自分泌运动因子(Autotaxin，ATX)抑制剂的用途。ATX)抑制剂的用途。ATX)抑制剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的自分泌运动因子抑制剂


[0001]本专利技术描述了这样的新的化合物，其作为自分泌运动因子(Autotaxin，ATX)抑制剂用于治疗和预防由自分泌运动因子(ATX)激活或溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid，LPA)浓度提高所引起的病症或障碍。本专利技术还描述了新的自分泌运动因子抑制剂的可药用盐、对映体、非对映体、互变异构形式和药物组合物。

技术介绍

[0002]ATX酶对于将溶血磷脂酰胆碱(Lysophosphatidylcholine，LPC)转化成LPA(作为生物活性信号传导分子)是重要的。ATX是外核苷酸磷酸酶家族的分泌酶，也称为外核苷酸焦磷酸酶(Ectonucleotide Pyrophosphatase)/磷酸二酯酶2(Phosphodiesterase 2)(ENPP
‑
2或NPP2)。ATX在驱动病理状况(包括纤维化、关节炎炎症、神经变性、神经性疼痛和癌症)中发挥重要作用。LPA是影响多种细胞类型的迁移、增殖和存活的生物活性脂质。LPA通过LPA受体(LPA receptor，LPAR)介本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物，其可药用盐、对映体及其非对映体，其中：其中：R
l
选自(C1‑
C6)烷基、(C3‑
C7)环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂芳基烷基、芳氧基，其中这些基团中的每一者在任何适用的情况下进一步被取代基取代，所述取代基独立地选自
‑
H、卤素、
‑
(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)酰氧基、
‑
(CH2)
p
CF3、
‑
CN、
‑
O(CH2)
p
CF3、
‑
OCHF2、
‑
(CH2)
p
OR
a
、
‑
(CR
a
R
b
)
p
NR
a
R
b
、
‑
COOR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
NR
c
C(O)NR
a
R
b
‑
S(O)2NR
a
R
b
、
‑
NR
c
S(O)2NR
a
R
b
、芳基、(C3‑
C7)环烷基、或杂环基；W选自
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)
‑
NR
d
‑
、
‑
S(O)2‑
或
‑
S(O)2NR
d
‑
；R2选自H、(C1‑
C6)烷基；R3和R4各自独立地选自
‑
H、(C1‑
C6)烷基、(C3‑
C7)环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂芳基烷基，其中这些基团中的每一者在任何适用的情况下进一步被取代基取代，所述取代基独立地选自
‑
H、卤素、
‑
(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)酰氧基、
‑
(CH2)
q
CF3、
‑
CN、
‑
O(CH2)
q
CF3、
‑
OCHF2、
‑
(CH2)
q
OR
e
、
‑
(CR
e
R
f
)
q
NR
e
R
f
、
‑
COOR
e
、
‑
C(O)NR
e
R
f
、
‑
NR
g
C(O)NR
e
R
f
‑
S(O)2NR
e
R
f
、
‑
NR
g
S(O)2NR
e
R
f
、芳基、(C3‑
C7)环烷基、或杂环基；R5是H；X独立地选自
‑
(CR
h
R
i
)
r
‑
、
‑
(CR
h
R
i
)
r
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)
‑
或O中的一者或更多者；Y和Z各自独立地选自
‑
NR
i
、
‑
(CR
h
R
i
)
s
‑
、
‑
O
‑
、或
‑
C(O)
‑
中的一者或更多者；R6和R7各自独立地选自
‑
H、(C1‑
C6)烷基、(C3‑
C7)环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂芳基烷基，其中这些基团中的每一者在任何适用的情况下进一步被取代基取代，所述取代基独立地选自
‑
H、卤素、
‑
(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)酰氧基、
‑
(CH2)
t
CF3、
‑
CN、
‑
O(CH2)
t
CF3、
‑
OCHF2、
‑
(CH2)
t
OR
j
、
‑
(CR
j
R
k
)
t
NR
j
R
k
、
‑
COOR
j
、
‑
C(O)NR
j
R
k
、
‑
NR
l
C(O)NR
j
R
k
‑
S(O)2NR
j
R
k
、
‑
NR
l
S(O)2NR
j
R
k
、芳基、(C3‑
C7)环烷基、或杂环基；标识为“A”的键是单键或双键；m和n独立地选自0、1、或2；p、q、r、s和t独立地选自0、1、2或3；R
a
、R
b
、R
c
、R
d
、R
e
、R
f
、R
g
、R
h
、R
i
、R
j
、R
k
、和R
l
独立地选自H、(C1‑
C6)烷基、(C3‑
C7)环烷基、
‑
(CR
j
R
k
)
t
NR
j
R
k
、
‑
(CR
j
R
k
)
t
COOR
j
、
‑
(CR
j
R
k
)
t
(C3‑
C7)环烷基卤代烷基、芳基、杂芳基、或芳基烷基。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R
l
选自杂芳基和芳基，其二者独立地任选地被
‑
H、卤素、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、
‑
(CH2)
p
CF3、
‑
O(CH2)
p
CF3取代，其中p是0。3.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中W是
‑
C(O)。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R2和R4独立地是
‑
H，并且R3选自
‑
H、(C1‑
C6)烷基、(C3‑
C7)环烷基和芳基；R6和R7独立地选自
‑
H、芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基进一步被取代基取代，所述取代基独立地选自
‑
H、卤素、
‑
(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、
‑
COOR
j
。5.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R
i
、R
h
独立地选自
‑
H、(C1‑
C6)烷基、
‑
(CR
j
R
k
)
t
(C3‑
C7)环烷基、
‑
(CR
j
R
k
)
t
COOR
j
，其中R
j
和R
k
是
‑
H，并且t选自1和2。6.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其选自：2
‑
氟
‑
N
‑
((2R)
‑3‑
甲基
‑1‑
(2
‑
甲基
‑
1，3
‑
二氧代
‑4‑
苯基
‑
2，8
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酰胺；N
‑
((2R)
‑1‑
(2
‑
(2
‑
氨基乙基)
‑
1，3
‑
二氧代
‑4‑
苯基
‑
2，8
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)
‑3‑
甲基
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)
‑2‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酰胺；2
‑
氟
‑
N
‑
((2R)
‑3‑
甲基
‑1‑
(2
‑
甲基
‑1‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
2，8
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酰胺；2
‑
氟
‑
N
‑
((2R)
‑3‑
甲基
‑1‑
氧代
‑1‑
(1
‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
2，8
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)丁烷
‑2‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酰胺；2
‑
氟
‑
N
‑
((2R)
‑3‑
甲基
‑1‑
(2
‑
甲基
‑1‑
氧代
‑4‑
(吡啶
‑3‑
基)
‑
2，8
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酰胺；2
‑
氟
‑
N
‑
((2R)
‑3‑
甲基
‑1‑
氧代
‑1‑
(1
‑
氧代
‑4‑
(吡啶
‑3‑
基)
‑
2，8
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)丁烷
‑2‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酰胺；N
‑
((2R)
‑1‑
(4
‑
(1H
‑
吲唑
‑5‑
基)
‑2‑
甲基
‑1‑
氧代
‑
2，8
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)
‑3‑
甲基
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)
‑2‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酰胺；2
‑
氟
‑
N
‑
((2R)
‑3‑
甲基
‑1‑
(2
‑
甲基
‑4‑
苯基
‑
2，8
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酰胺；2
‑
氟
‑
N
‑
((2R)
‑3‑
甲基
‑1‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(吡啶
‑3‑
基)
‑
2，8
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酰胺；N
‑
((2R)
‑1‑
(4
‑
(1H
‑
吲唑
‑5‑
基)
‑2‑
甲基
‑
2，8
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)
‑3‑
甲基
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)
‑2‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酰胺；2
‑
氟
‑
N
‑
((2R)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑1‑
氧代
‑
2，8
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)
‑3‑
甲基
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酰胺；2
‑
氟
‑
N
‑
((2R)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑2‑
甲基
‑1‑
氧代
‑
2，8
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)
‑3‑
甲基
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酰胺；N
‑
((2R)
‑1‑
(2
‑
乙基
‑4‑
(4
‑
氟苯基)
‑1‑
氧代
‑
2，8
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)
‑3‑
甲基
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)
‑2‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酰胺；2
‑
氟
‑5‑
甲氧基
‑
N
‑
((2R)
‑3‑
甲基
‑1‑
(2
‑
甲基
‑1‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
2，8
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)苯甲酰胺；(R)
‑2‑
氟
‑
N
‑
(3
‑
甲基
‑1‑
(2
‑
甲基
‑1‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
2，8
‑
二氮杂螺[4.5]癸
‑3‑
烯
‑8‑
基)
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)苯甲酰胺；2
‑
氟
‑
N
‑
((2R)
‑3‑
甲基
‑1‑
(2
‑
甲基
‑1‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
2，8
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)苯甲酰胺；N
‑
((2R)
‑3‑
甲基
‑1‑
(2
‑
甲基
‑1‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
2，8
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)
‑1‑
氧代
丁烷
‑2‑
基)
‑3‑
(三氟甲基)苯甲酰胺；2
‑
氟
‑5‑
甲基
‑
N
‑
((2R)
‑3‑
甲基
‑1‑
(2
‑
甲基
‑1‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
2，8
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)苯甲酰胺；2
‑
氟
‑
N
‑
((2R)
‑3‑
甲基
‑1‑
(2
‑
甲基
‑1‑
氧代
‑4‑
苯基
‑
2，8
‑
二氮杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
基)
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)
‑5‑
(三氟甲氧基)苯甲酰胺；2
‑
氟
‑
N
‑
((2R)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑2‑
异丙基
‑1‑
氧代
...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉吉夫，
申请(专利权)人：载度思生命科学有限公司，
类型：发明
国别省市：