用于治疗肠癌的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及肠癌的治疗。本发明专利技术延伸至用于治疗、预防或改善肠癌的方法中的IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肠癌的组合物和方法


本专利技术涉及肠癌的治疗。本专利技术延伸至用于治疗、预防或改善肠癌的方法中的IL
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25:IL
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25R信号传导途径的抑制剂。
[0002]专利技术背景肠癌是癌症相关死亡的常见原因。例如，结肠直肠癌(CRC)是世界范围内癌症相关死亡的第二大常见原因，并且预期到2030年将进一步增加60％。目标是早期诊断并允许治愈性治疗，通常涉及手术，并且在一些情况下结合辅助和新辅助治疗。对于不耐受手术或具有不可切除病变的患者，目标是最大限度地缩小肿瘤并抑制进一步的肿瘤生长。不幸的是，目前的检查点抑制剂疗法在CRC中无效。大约80％的人CRC在腺瘤性结肠息肉病(APC)肿瘤抑制基因中具有突变，并遵循肠上皮细胞中的APC杂合性(LOH)丢失、Wnt信号传导异常激活和息肉形成的明确定义的途径。
[0003]尽管最近在免疫检查点抑制剂疗法方面取得了进展，在各种不同类型的癌症中显示出效力，但CRC患者中的应答很大程度上受限于错配修复缺陷(dMMR)CRC，其仅占全部CRC病例的一小部分(15％)。相比之下，在APC基因突变引发的常规途径之后，绝大多数CRC是非错配修复缺陷(pMMR)的，并且极少响应免疫检查点抑制剂。此外，在过去十年中，开发用于CRC的新免疫疗法(诸如肿瘤疫苗和过继性T细胞转移)的努力几乎没有显示出效力。最近，使用抗PD
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L1检查点抑制剂阿特珠单抗治疗CRC患者(>98％具有非错配修复缺陷CRC)的III期临床试验IMblaze370未能达到主要终点。
[0004]由此，存在对治疗肠癌的新药物的需求。
[0005]白介素
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25(IL
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25)是由肠中的上皮细胞表达的细胞因子，并且研究已经暗示IL
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25可能在结肠肿瘤的生长和发展中起抑制作用。Thelen等人报道了在结肠炎相关结肠癌模型中急性阻断IL
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25导致了提高的肿瘤负荷(Thelen,T.,Green,和Ziegler,S.Acute blockade of IL
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25in a colitis associated colon cancer model leads to increased tumor burden.Sci Rep 6,25643(2016))。
[0006]Benatar等人报道了在人肿瘤异种移植模型中注射重组IL
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25导致对黑素瘤、肺癌、乳腺癌、结肠癌和胰腺癌的显著抗肿瘤活性(Benatar,T.,Cao,M.Y.,Lee,Y.等人,IL
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17E,aproinflammatory cytokine,has antitumor efficacy against several tumor types in vivo.CancerImmunol Immunother 59,805
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817(2010))。
[0007]由此，根据这些研究，可以预期IL
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25:IL
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25R信号传导途径的激动剂可有用于治疗肠癌。
[0008]2型固有淋巴细胞(ILC2)是一类免疫细胞，其可以帮助保护宿主免受肠道寄生蠕虫感染，并且与不适当的过敏反应相关。Moral等人报道了ILC2浸润胰腺导管腺癌(PDAC)以激活组织特异性肿瘤免疫，并表明ILC2是PDAC的抗癌免疫细胞(Moral,J.A.,Leung,J.,Rojas,L.A.等人,ILC2s amplify PD
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1blockade by activating tissue
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specific cancer immunity.Nature 579,130
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135(2020))。
[0009]由此，根据该研究，可以预期ILC2的激活将有用于治疗癌症。
[0010]WO2017/194554公开了涉及IL
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25对三阴性乳腺癌(TNBC)细胞系的作用的实验。作者表明IL
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25可能有助于TNBC肿瘤对EGRF抑制剂的抗性。
[0011]专利技术概述在本专利技术的一个方面，提供了用于治疗、预防或改善肠癌的方法中的IL
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25:IL
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25R信号传导途径的抑制剂，其中该抑制剂特异性结合IL
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25或IL
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25R。
[0012]癌症可以是结肠直肠癌。癌症可包含腺瘤性结肠息肉病(APC)肿瘤抑制基因中的突变。癌症可包含与相邻正常肠中的2型固有淋巴细胞(ILC2)频率相比ILC2频率提高的肿瘤。
[0013]抑制剂可以特异性结合IL
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25。抑制剂可以结合选自SEQ ID NO:48的氨基酸残基46
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63、SEQ ID NO:48的氨基酸残基66
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84和SEQ ID NO:48的氨基酸残基129
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135的一个或多个氨基酸序列。
[0014]抑制剂可以是或可以包含抗IL
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25抗体，或其功能片段或衍生物。由此，提供了用于治疗、预防或改善肠癌的方法中的抗IL
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25抗体，或其功能片段或衍生物。
[0015]抗IL
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25抗体，或其功能片段或衍生物，可以包含：抗体VH结构域，或其功能片段或衍生物，其包含：含有SEQ ID NO:1、2、12、13、14、15、16、17、18或19中任一种中显示的氨基酸序列的VH CDR1；含有SEQ ID NO:3中显示的氨基酸序列的VH CDR2；和含有SEQ ID NO:4、20或21中任一种中显示的氨基酸序列的VH CDR3；以及抗体VL结构域，或其功能片段或衍生物，其包含：含有SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6中显示的氨基酸序列的VL CDR1；含有SEQ ID NO:7中显示的氨基酸序列的VL CDR2；和含有SEQ ID NO:8、9、44或79中任一种中显示的氨基酸序列的VL CDR3。
[0016]抗IL
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25抗体，或其功能片段或衍生物，可以包含：抗体VH结构域，或其功能片段或衍生物，其包含：含有SEQ ID NO:12中显示的氨基酸序列的VH CDR1；含有SEQ ID NO:3中显示的氨基酸序列的VH CDR2；和含有SEQ ID NO:20中显示的氨基酸序列的VH CDR3；以及抗体VL结构域，或其功能片段或衍生物，其包含：含有SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6中显示的氨基酸序列的VL CDR1；含有SEQ ID NO:7中显示的氨基酸序列的VL CDR2；和含有SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9中显示的氨基酸序列的VL CDR3。
[0017]抗IL
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25抗体，或其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗、预防或改善肠癌的方法中的IL
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25:IL
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25R信号传导途径的抑制剂，其中所述抑制剂特异性结合IL
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25或IL
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25R。2.根据权利要求1使用的抑制剂，其中所述癌症是结肠直肠癌。3.根据权利要求1或权利要求2使用的抑制剂，其中所述癌症包含在腺瘤性结肠息肉病(APC)肿瘤抑制基因中的突变。4.根据权利要求1至3任一项使用的抑制剂，其中所述癌症包含与相邻正常肠中的2型固有淋巴细胞(ILC2)频率相比ILC2频率提高的肿瘤。5.根据权利要求1至4任一项使用的抑制剂，其中所述抑制剂特异性结合IL
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25。6.根据权利要求5使用的抑制剂，其中所述抑制剂结合选自SEQ ID NO:48的氨基酸残基46
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63、SEQ ID NO:48的氨基酸残基66
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84和SEQ ID NO:48的氨基酸残基129
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135的一个或多个氨基酸序列。7.根据权利要求5使用的抑制剂，其中所述抑制剂是或包含抗IL
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25抗体，或其功能片段或衍生物。8.根据权利要求7使用的抑制剂，其中所述抑制剂包含：抗体VH结构域，或其功能片段或衍生物，其包含：含有SEQ ID NO:1、2、12、13、14、15、16、17、18或19中任一种中显示的氨基酸序列的VH CDR1；含有SEQ ID NO:3中显示的氨基酸序列的VH CDR2；和含有SEQ ID NO:4、20或21中任一种中显示的氨基酸序列的VH CDR3；以及抗体VL结构域，或其功能片段或衍生物，其包含：含有SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6中显示的氨基酸序列的VL CDR1；含有SEQ ID NO:7中显示的氨基酸序列的VL CDR2；和含有SEQ ID NO:8、9、44或79中任一种中显示的氨基酸序列的VL CDR3。9.根据权利要求7使用的抑制剂，其中所述抑制剂包含：抗体VH结构域，或其功能片段或衍生物，其包含：含有SEQ ID NO:12中显示的氨基酸序列的VH CDR1；含有SEQ ID NO:3中显示的氨基酸序列的VH CDR2；和含有SEQ ID NO:20中显示的氨基酸序列的VH CDR3；以及抗体VL结构域，或其功能片段或衍生物，其包含：含有SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6中显示的氨基酸序列的VL CDR1；含有SEQ ID NO:7中显示的氨基酸序列的VL CDR2；和含有SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9中显示的氨基酸序列的VL CDR3。10.根据权利要求7使用的抑制剂，其中所述抑制剂包含：抗体VH结构域，或其功能片段或衍生物，其包含：含有SEQ ID NO:12中显示的氨基酸序列的VH CDR1；含有SEQ ID NO:3中显示的氨基酸序列的VH CDR2；和含有SEQ ID NO:20中显示的氨基酸序列的VH CDR3；以及抗体VL结构域，或其功能片段或衍生物，其包含：含有SEQ ID NO:6中显示的氨基酸序列的VL CDR1；
含有SEQ ID NO:7中显示的氨基酸序列的VL CDR2；和含有SEQ ID NO:44或SEQ ID NO:79中显示的氨基酸序列的VL CDR3。11.根据权利要求7使用的抑制剂，其中所述抑制剂包含：含有SEQ ID NO:10、22、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37或38中任一种中显示的氨基酸序列的抗体VH结构域，和含有SEQ ID NO:11、41或47中任一种中显示的氨基酸序列的抗体VL结构域；其中与所述序列相比，所述抗体VH结构域和/或抗体VL结构域在不在CDR内的残基中包含1至10个、1至5个、1至3个、一个氨基酸取代，或不包含氨基酸取代。12.根据权利要求7使用的抑制剂，其中所述抑制剂包含：含有SEQ ID NO:24中显示的氨基酸序列的抗体VH结构域，和含有SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:41中显示的氨基酸序列的抗体VL结构域。13.根据权利要求7使用的抑制剂，其中所述抑制剂包含：...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：英国研究与创新署，
类型：发明
国别省市：