能结合胸腺基质淋巴细胞生成素的抗体及其应用制造技术

本公开涉及能结合胸腺基质淋巴细胞生成素的抗体及其应用。具体地，本公开涉及一种抗TSLP抗体，包含所述抗TSLP抗体轻链和重链可变区的鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体及其抗原结合片段，或其可药用盐或溶剂化合物，以及其作为治疗哮喘药物的用途，尤其在制备用于治疗TSLP阳性疾病或病症的药物中的用途。TSLP阳性疾病或病症的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
能结合胸腺基质淋巴细胞生成素的抗体及其应用
[0001]本申请是申请号为202080036757.X，申请日为2020年06月03日，专利技术名称为“能结合胸腺基质淋巴细胞生成素的抗体及其应用”的中国专利申请的分案申请。


[0002]本公开涉及抗体药物领域。具体地本公开涉及抗TSLP抗体药物以及其应用。

技术介绍

[0003]这里的陈述仅提供与本公开有关的背景信息，而不必然地构成现有技术。
[0004]哮喘是严重的气道慢性炎症疾病，全球约有3.34亿哮喘病人。随着环境恶化和空气污染加剧，可能会有更多人罹患此病，严重危害人类的生命健康。
[0005]胸腺基质淋巴细胞生成素(Thymic Stromal Lymphopoietin，TSLP)是响应促炎症刺激而产生的上皮细胞衍生的细胞因子，主要通过其对树突细胞和肥大细胞的活性来促进过敏性炎症反应。TSLP是一种类白细胞介素7(IL
‑
7)细胞因子，最早从小鼠的胸腺基质细胞条件培养基中发现。TSLP主要在肺、皮肤和肠道上皮细胞中表达。TSLP由4个α
‑
螺旋以及AB和CD两个环组成，分子内有三对由六个半胱氨酸组成的二硫键，有两个N糖基化位点，分子量约为15
‑
20kD。TSLP的受体是个复合物，包括两部分，一部分为TSLPR，另一部分为IL7Rα。TSLP先与TSLPR以相对较低的亲和力结合，然后以高亲和力招募IL7Rα的结合，最终以stat5等信号通路的激活，导致DC的成熟和T细胞的分化。/>[0006]骨髓源性树突状细胞(mDC)是TSLP最主要的效应细胞，TSLP作用于未成熟的mDC，mDC分泌细胞因子IL
‑
8，eotaxin
‑
2，TARC和MDC，同时高表达OX40L，在没有IL
‑
12的前提下，OX40L与天然CD4+T细胞结合，使其分化成Th2细胞，进而Th2细胞分泌IL
‑
5、IL
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4、IL
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9，IL
‑
9和TNF等Th2细胞因子，诱导机体Th2炎症反应。另外，TSLP还可以诱导DC细胞产生细胞因子IL
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8，进而招募嗜中性粒细胞，导致嗜中性粒细胞天然免疫炎症。TSLP还可以诱导DC产生eotaxin
‑
2，eotaxin
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2招募嗜酸性粒细胞，和IL5一起作用，使机体迅速进入嗜酸性粒细胞浸润的炎症状态。TSLP也作用于肥大细胞、自然杀伤细胞，通过诱导产生IL
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4、IL
‑
6、IgE等来介导天然炎症。综上，TSLP可同时导致天然炎症和Th2炎症，进而使组织黏液增多，气道重塑导致气管狭窄，细胞纤维化严重，进而逐步演变成哮喘、过敏性皮炎和过敏性鼻炎等三大过敏性疾病。因此，阻断TSLP对治疗哮喘、过敏性皮炎等疾病是一个潜在的有效策略。
[0007]目前，WO2008155365、WO2009035577、WO2011056772、WO2016142426、WO2017004149公开了抗TSLP的抗体，但并没有相应的抗体上市，因此，有必要继续开发有效的治疗TSLP相关疾病的药物。

技术实现思路

[0008]本公开提供一种抗TSLP抗体。
[0009]在一些实施方案中，如前所述抗TSLP抗体，其包含抗体重链可变区和轻链可变区，其中：
[0010]i)重链可变区包含分别如SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15和SEQ ID NO：47所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，轻链可变区包含分别如SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18所示的LCDR1、LCDR2和如SEQ ID NO：48或55所示的LCDR3；
[0011]其中，所述的SEQ ID NO：47的序列为：EDYDYDGYAMDX1，SEQ ID NO：48的序列为QQWSSX2RT，SEQ ID NO：55的序列为：QQSDX3X4RX5，其中X1为H或Y，X2为N或D，X3为N或S，X4为V或G，X5为G或E；或
[0012]ii)重链可变区包含分别如SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21和SEQ ID NO：22所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，轻链可变区包含分别如SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：24和SEQ ID NO：25所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
[0013]其中，所述的SEQ ID NO：76的序列为：RASESVDX6SGLSFMH，其中，X6选自N、S或Q；或
[0014]iii)重链可变区包含分别如SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：96和SEQ ID NO：28所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，轻链可变区包含分别如SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：118和SEQ ID NO：31所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
[0015]其中，所述的SEQ ID NO：96的序列为：VIDPGX7X8DTNYNE，所述的SEQ ID NO：118的序列为：X9VX
10
X
11
X
12
X
13
T，其中所述的X7选自N，Q和V，X8为G或V；X9为Y或E，X
10
选自S、D和E，X
11
选自N，Q，D和E，X
12
选自H，Y，D和E，X
13
为E或Y；或
[0016]iv)重链可变区包含分别如SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33和SEQ ID NO：34所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，轻链可变区包含分别如SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36和SEQ ID NO：37所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
[0017]在一些实施方案中，如前所述抗TSLP抗体，其包含重链可变区和轻链可变区，其中：
[0018]i)重链可变区包含分别如SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15和SEQ ID NO：16所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，轻链可变区包含分别如SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18和SEQ ID NO：19所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或
[0019]ii)重链可变区包含分别如SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15和SEQ ID NO：45所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，轻链可变区包含分别如SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18和SEQ ID NO：46所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或
[0020]iii)重链可变区包含分别如SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15和SEQ ID NO：45所示的HCDR1、HCDR2和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗TSLP抗体，其包含重链可变区和轻链可变区，其中：i)重链可变区包含分别如SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：96和SEQ ID NO：28所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，轻链可变区包含分别如SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：118和SEQ ID NO：31所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；其中，所述的SEQ ID NO：96的序列为：VIDPGX7X8DTNYNE，所述的SEQ ID NO：118的序列为：X9VX
10
X
11
X
12
X
13
T，其中所述的X7选自N，Q和V，X8为G或V；X9为Y或E，X
10
选自S、D和E，X
11
选自N，Q，D和E，X
12
选自H，Y，D和E，X
13
为E或Y；或ii)重链可变区包含分别如SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21和SEQ ID NO：22所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，轻链可变区包含分别如SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：24和SEQ ID NO：25所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；其中，所述的SEQ ID NO：76的序列为：RASESVDX6SGLSFMH，其中，X6选自N、S和Q；或iii)重链可变区包含分别如SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33和SEQ ID NO：34所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，轻链可变区包含分别如SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36和SEQ ID NO：37所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。2.根据权利要求1所述的抗TSLP抗体，其包含重链可变区和轻链可变区，其中：i)重链可变区包含如SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：28所示的HCDR1和HCDR3，以及如SEQ ID NO：27、93、94或95所示的HCDR2，轻链可变区包含分别如SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：31所示的LCDR1和LCDR3，以及如SEQ ID NO：30、108、109、110、111、112、113、114、115、116或117所示的LCDR2；或ii)重链可变区包含分别如SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21和SEQ ID NO：22所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，轻链可变区包含分别如SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25所示的LCDR2和LCDR3，以及如SEQ ID NO：23、70或71所示的LCDR1。3.根据权利要求2所述的抗TSLP抗体，其包含重链可变区和轻链可变区，其中：i)重链可变区包含分别如SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：94和SEQ ID NO：28所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，轻链可变区包含分别如SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：113和SEQ ID NO：31所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或ii)重链可变区包含分别如SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：94和SEQ ID NO：28所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，轻链可变区包含分别如SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：31所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或iii)重链可变区包含分别如SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27和SEQ ID NO：28所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，轻链可变区包含分别如SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：31所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或iv)重链可变区包含分别如SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：93和SEQ ID NO：28所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，轻链可变区包含分别如SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：31所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或v)重链可变区包含分别如SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：95和SEQ ID NO：28所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，轻链可变区包含分别如SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：31所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或vi)重链可变区包含分别如SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27和SEQ ID NO：28所示的
HCDR1、HCDR2和HCDR3，轻链可变区包含分别如SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：31所示的LCDR1、LCDR3和如SEQ ID NO：108、109、110、111、112、113、114、115、116或117所示的LCDR2vii)重链可变区包含分别如SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21和SEQ ID NO：22所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，轻链可变区包含分别如SEQ ID NO：70、SEQ ID NO：24和SEQ ID NO：25所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或viii)重链可变区包含分别如SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21和SEQ ID NO：22所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，轻链可变区包含分别如SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：24和SEQ ID NO：25所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或ix)重链可变区包含分别如SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21和SEQ ID NO：22所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，轻链可变区包含分别如SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24和SEQ ID NO：25所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗TSLP抗体，其中所述抗TSLP抗体是鼠源抗体、嵌合抗体或人源化抗体。5.根据权利要求4所述的抗TSLP抗体，其中所述抗TSLP抗体包含来源自人抗体的框架区，其中所述抗TSLP抗体包含选自以下(a)、(b)或(c)所述的轻链可变区和/或重链可变区：a)重链可变区包含序列分别如SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：28所示的HCDR1和HCDR3，以及如SEQ ID NO：27、93、94或95所示的HCDR2，且其框架区包含至多10个回复突变，优选地，所述回复突变选自27Y、28A、38K、48I、66K、67A、69L、80I、和82b R中的一个或更多个；和/或轻链可变区包含序列分别如SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：31所示的LCDR1和LCDR3，以及如SEQ ID NO：30、108、109、110、111、112、113、114、115、116或117所示的LCDR2，且其框架区包含至多10个回复突变，优选地，所述回复突变选自1S、43S、67Y和73F中的一个或更多个；b)重链可变区包含分别如SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21和SEQ ...

【专利技术属性】
技术研发人员：石金平，应华，黎婷婷，王义芳，杨桂梅，葛虎，陶维康，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：