一种药物微球及含其的气雾剂制造技术

本发明专利技术公开了一种药物微球及含其的气雾剂。本发明专利技术的药物微球通过如下制备方法制得；将原料和分散介质的混合物进行喷雾冷冻干燥，得到所述的微球。本发明专利技术的药微球制备的气雾剂具有高的FPF值，肺部沉积量高，具有良好的应用前景。前景。前景。

【技术实现步骤摘要】
一种药物微球及含其的气雾剂


[0001]本专利技术涉及一种药物微球及含其的气雾剂。

技术介绍

[0002]在治疗哮喘等慢性呼吸系统疾病时，需要制备合适空气动力学粒径的粒子以实现高水平的肺部沉积。目前认为空气动力学粒径在1～5μm时，能实现肺部的有效沉积。目前各国研究者开始将研究重点放在制备疏松多孔的吸入微球上面，因为制备成微球后，除降低颗粒的几何直径外还可通过降低颗粒密度的方式降低空气动力学粒径。球形粒子会比其他形状的粒子阻力更小、更易通过气道到达肺深部，从而发挥疗效。
[0003]目前制备吸入微球的方式通常有热喷雾干燥法、冷冻干燥法等，现有方法是通过热喷雾干燥技术制备得到ICS/LABA/LAMA复合吸入颗粒，从而改善空气动力学特性，实现高的微细粒子分数。此外，该方法得到的工程颗粒具有应用于多种类型吸入制剂的开发潜力，如气雾剂、粉雾剂等。
[0004]例如现有技术The PulmoSphere
TM
platform for pulmonary drug delivery.TherDeliv.2014 Mar；5(3):277
‑
95、US8324266和US8808713报道的热喷雾干燥制备吸入微球的主要思路为：将两种目标药物加入含有磷脂和CaCl2的分散介质中，加入致孔剂，充分溶解或分散均匀后，经过喷雾干燥技术制得满足空气动力学粒径的多孔微球。
[0005]具体步骤包含：1.药物的分散和溶解；2.加入CaCl2、磷脂和致孔剂充分分散；3.通过高剪切使体系均匀分散；4.将混合体系通过高压均质制备喷雾溶液；5.进行喷雾干燥工艺制备得到微球。
[0006]该制备方法得到的微球满足空气动力学粒径要求，在抛射剂HFA中悬浮性和分散性较好，FPF值较高。但存在以下缺点或不足：1.热喷雾的工艺温度较高，不适用于某些热敏感性药物；2.喷雾干燥技术对于致孔剂的选择和用量需要进行严格的筛选；3.生产所需原料较多，方法应用过程中原料损失较大。
[0007]现有共悬浮技术中磷脂作为空白载体存在，用于改善药物微粒的悬浮状态，以提高肺部沉积量。但是，所需磷脂用量为药物的十倍甚至于几百倍，该磷脂价格昂贵，甚至超过原料药，因此制剂成本很大一部分来自于磷脂。并且，大量的磷脂在临床使用时易发生气雾剂阀门堵塞的情况，从而影响给药剂量准确性，导致疗效不足的风险。

技术实现思路

[0008]本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中微球制剂药物种类有限或磷脂用量多等的缺陷：为此，而提供了一种药物微球及含其的气雾剂。本专利技术的药物微球无溶剂残留、能够满足空气动力学粒径要求和具有高的FPF值和肺部沉积量高(尤其是包埋性药物微球)；进一步地还可以减少磷脂的用量。
[0009]本专利技术通过下述技术方案解决上述技术问题：
[0010]本专利技术提供了一种药物微球，其通过如下制备方法制得；将原料和分散介质的混
合物进行喷雾冷冻干燥，得到所述的微球；
[0011]所述的原料包含药物和磷脂；
[0012]所述的磷脂为二硬脂酸磷脂酰胆碱。
[0013]本专利技术中，所述的药物可为用于吸入制剂中的常规的药物，例如水溶性药物和/或非水溶性药物。
[0014]其中，所述的水溶性药物可为福莫特罗，例如富马酸福莫特罗。
[0015]其中，所述的非水溶性药物可以为糠酸莫米松。
[0016]本专利技术中，所述的药物可以为1种药物或者多种(2种、3种或4种)药物的组合，例如1种药物或2种药物的组合。当所述的药物为2种药物的组合时，其中，所述的药物为水溶性药物，另一种药物为非水溶性药物。
[0017]其中，当所述的药物为水溶性药物和非水溶性药物时，所述的药物微球，还可以通过如下方法1或方法2制得，优选方法2；
[0018]方法1：
[0019]步骤a：将所述的水溶性药物和所述的分散介质进行混合和喷雾冷冻干燥，得到水溶性药物微球；
[0020]步骤b：将步骤a得到的水溶性药物微球和所述的非水溶性药物进行混合，得到所述的药物微球；
[0021]方法2：
[0022]将所述的水溶性药物、所述的非水溶性药物和分散介质进行混合和喷雾冷冻干燥，得到所述的药物微球。
[0023]方法1中，所述的非水溶性药物与所述的水溶性药物微球质量比可以为此类药物微球中常规的质量比，例如1：(5
‑
30)，例如1:5、1:10、1：20或1:30。
[0024]方法2中，所述的非水溶性药物与所述的水溶性药物的质量比可以为本领域中常规的质量比，优选为(2
‑
42)：1，例如1:1或20:1。
[0025]本专利技术中，所述的药物的可以为微粉化原料药或原料药微球，优选为原料药微球。
[0026]其中，所述的原料药微球优选通过如下制备方法制得；所述的原料药微球的制备方法包括如下步骤：
[0027]将所述的药物和二氧六环的水溶液的混合溶液进行喷雾冷冻干燥，得到所述的原料药微球。
[0028]所述的药物与所述的二氧六环水溶液的质量体积比优选为10.3
‑
61.3mg/mL，例如30mg/mL或30mg/mL。
[0029]所述的二氧六环水溶液中二氧六环与水的体积比优选为(2.1
‑
4)：1，例如4：1。
[0030]所述的二氧六环水溶液中二氧六环与水的体积比优选为(2.1
‑
4)：1，例如4：1。
[0031]本专利技术中，所述的磷脂用量可以为制备药物微球中的常规用量。在本专利技术一优选实施方案中，所述的磷脂与所述的药物的质量比可以为药物微球领域中常规的质量比，优选为(1
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30)：1，例如1:1、1.4:1、3:1、5:1、10:1、20:1或30:1。本专利技术的药物微球的磷脂用量少，进而使得本专利技术的药物微球的成本得到显著性降低。
[0032]本专利技术中，所述的原料还可以含有致孔剂或不含有致孔剂。所述的致孔剂可以为本领域在制备微球时常用的致孔剂，例如八甲基环四硅氧烷和/或全氟溴辛烷。
[0033]本专利技术中，所述的原料还可以含有氯化钙。
[0034]当所述的原料还含有氯化钙时，所述的磷脂与所述的氯化钙的质量比可以为本领域中常规的质量比，优选为≤65：1，例如13:1、14:1或28:1。
[0035]本专利技术中，所述的原料优选由如下组1或2的原料组成：
[0036]组1：所述的药物和所述的磷脂；
[0037]组2：所述的药物、所述的磷脂和所述的氯化钙。
[0038]本专利技术中，所述的喷雾冷冻干燥的条件和操作可以为本领域常规的条件和操作。在本专利技术一实施方案中，所述的喷雾冷冻干燥中的气液比可为1：(1
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150)(MPa:ml/min)，例如1:100(MPa:ml/min)。所述的喷雾冷冻干燥中的压力可为0.01MPa
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物微球，其特征在于，所述的药物微球通过如下制备方法制得；将原料和分散介质的混合物进行喷雾冷冻干燥，得到所述的微球；所述的原料包含药物和磷脂；所述的磷脂为二硬脂酸磷脂酰胆碱。2.如权利要求1所述的药物微球，其特征在于，所述的药物为水溶性药物和/或非水溶性药物；和/或，所述的药物为1种药物或者多种药物的组合，例如1种药物或2种药物的组合；和/或，所述的磷脂与所述的药物的质量比为(1
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30)：1，例如1:1、1.4:1、3:1、5:1、10:1、20:1或30:1；和/或，所述的分散介质为水或水
‑
二氧六环的混合溶液。3.如权利要求2所述的药物微球，其特征在于，当所述的药物为2种药物的组合，其中一种药物为水溶性药物，另一种为非水溶性药物时，所述的药物微球，通过如下方法1或方法2制得，优选方法2；方法1：步骤a：将所述的水溶性药物和所述的分散介质进行混合和喷雾冷冻干燥，得到水溶性药物微球；步骤b：将步骤a得到的水溶性药物微球和所述的非水溶性药物进行混合，得到所述的药物微球；方法2：将所述的水溶性药物、所述的非水溶性药物和分散介质进行混合和喷雾冷冻干燥，得到所述的药物微球；和/或，所述的水溶性药物为福莫特罗，例如富马酸福莫特罗；和/或，所述的非水溶性药物为糠酸莫米松。4.如权利要求3所述的药物微球，其特征在于，方法1中，所述的非水溶性药物与所述的水溶性药物微球质量比为1：(5
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30)，例如1:5、1:10、1：20或1:30；和/或，方法2中，所述的非水溶性药物与所述的水溶性药物的质量比为(2
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42)：1，例如1:1或20:1。5.如权利要求1所述的药物微球，其特征在于，所述的药物为微粉化原料药或原料药微球，优选为原料药微球。6.如权利要求5所述的药物微球，其特征在于，所述的原料药微球通过如下制备方法制得；所述的原料药微球的制备方法包括如下步骤：将所述的药物和二氧六环的水溶液的混合溶液进行喷雾冷冻干燥，得到所述的原料药微...

【专利技术属性】
技术研发人员：奚泉，苗佳颖，曹震，赵晓东，王浩，
申请(专利权)人：上海惠永药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：