一种伊立替康冻干粉针及其制备方法技术

本发明专利技术提供的伊立替康冻干粉针，属于医药制药领域，伊立替康冻干粉针是由伊立替康、甘露醇、氨基酸等组成，制备方法为取氨基酸并加入注射用水，搅拌溶解，再缓慢加入叔丁醇和伊立替康，搅拌使主药完全溶解；活性炭过滤后补加注射用水至全量，调节pH值并充惰性气体保护；灌装、冻干、拉封即得。本发明专利技术制备的伊立替康冻干粉针剂具有水分低，外观好，稳定性高，适合临床推广应用。合临床推广应用。合临床推广应用。

【技术实现步骤摘要】
一种伊立替康冻干粉针及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种伊立替康冻干粉针及其制备方法。

技术介绍

[0002]伊立替康是喜树碱的半合成衍生物。喜树碱可特异性地与拓扑异构酶I结合，后者诱导可逆性单链断裂，从而使DNA双链结构解旋；伊立替康及其活性代谢物SN
‑
38可与拓扑异构酶I
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DNA复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接。现有研究提示，伊立替康的细胞毒作用归因于DNA合成过程中，复制酶与拓扑异构酶I
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DNA
‑
伊立替康(或SN
‑
38)三联复合物相互作用，从而引起DNA双链断裂。
[0003]盐酸伊立替康药理作用明显，临床疗效确切，在恶性肿瘤治疗中应用广泛，但是，它和其他喜树碱类药物一样，同样存在的一个问题就是，其结构中的饱和内酯环具有pH依赖性，在生理条件下会可逆的转变为其羧酸盐形式，而使抗肿瘤活性减弱。盐酸伊立替康的现有市售制剂为盐酸伊立替康注射液及其冻干粉针制剂，临床上经静脉给药后，游离药物直接处在偏碱性的生理环境下，其结构中的内酯环易发生水解反应转变为羧酸盐形式，从而失去活性，间接的降低了药物的疗效。而且，制剂的毒副作用较大，主要表现为中性粒细胞减少和迟发性腹泻。
[0004]伊立替康的结构如下面的式I所示。
[0005][0006]目前市面上的伊立替康制剂为盐酸伊立替康注射液，但该注射液有一定的毒性，专利中也有脂质体的报道，但在疗效和稳定性方面也需要进一步提高，并且脂质体的制备技术存在一定困难，难以工业化生产。

技术实现思路

[0007]针对现有技术的缺陷，本专利技术人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种含有伊利替康的冻干粉制剂产品。专利技术人发现：该冻干制剂含水量低、稳定性好，主药含量高，经过加速试验各项理化指标仍符合要求，适合临床进一步推广应用。
[0008]具体而言，本专利技术的技术方案是这样实现的：
[0009]一种伊立替康冻干粉针，以重量比计，包括下列组分：
[0010][0011]进一步地，在本专利技术的优选实施例中，以重量比计，伊立替康：甘露醇＝1：40。专利技术人在实验中发现当伊立替康的含量一定时，以重量比计，甘露醇与伊立替康的比值为10：1或者80：1时，产品外观萎缩，甚至有些产品出现微黄色，专利技术人猜测可能是有关物质增加导致的杂质提高所致。
[0012]进一步地，在本专利技术的优选实施例中，专利技术人意外的发现，氨基酸选自L
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门冬氨酸、L
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茶氨酸能有效降低伊立替康的杂质，提高稳定性。专利技术人认为可能是伊利替康显酸性，在水中与L
‑
门冬氨酸或L
‑
茶氨酸成盐，从而提高了稳定性。
[0013]进一步地，在本专利技术的优选实施例中，所述的pH调节剂可以是冰醋酸、枸橼酸中的一种或者两种，pH调节剂调节pH值为4.2～5.5。
[0014]进一步地，在本专利技术的优选实施例中，以重量比计，伊立替康：叔丁醇＝1：8。
[0015]本专利技术的另外一个目的在于，提供了伊立替康的制备方法的步骤，具体为：称取L
‑
门冬氨酸并加入注射用水，搅拌溶解，缓慢加入叔丁醇，搅拌溶解，再加入伊立替康，搅拌使主药完全溶解；活性炭搅拌并脱炭；然后补加注射用水至全量，使用调节pH值，并充惰性气体保护；灌装：冻干；拉封即得。
[0016]所述惰性气体为氮气、氦气、二氧化碳、氩气中的一种，最优选为氮气。通惰性气体的时间取决于多种因素，包括制剂的总量、搅动的转速以及有效性和惰性气体的流速。为了节约成本，在一些实施方案中，通惰性气体的时间1分钟
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15分钟，1分钟
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10分钟，1分钟
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9分钟，1分钟
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8分钟，1分钟
‑
7分钟，1分钟
‑
6分钟，1分钟
‑
5分钟，1分钟
‑
4分钟，1分钟
‑
3分钟，1分钟
‑
2分钟；在一些实施方案中，整个配药过程进行通惰性气体保护。
[0017]进一步地，在本专利技术的优选实施例中，所述的冻干曲线为：降温至
‑
40
±
2℃预冻，保持2小时；升温至
‑
15
±
3℃，保温2小时，再降温至
‑
40
±
5℃保温2小时；开冷阱，开真空；将隔板温度升温至10～
‑
5℃，然后保持7小时；将隔板温度升温至0℃，然后保持3小时；再将隔板温度升温至35℃，然后保持4小时；冻干结束。
[0018]所述拉封时环境湿度为相对湿度20％～30％。环境温度控制在10℃～25℃。
[0019]进一步地，在本专利技术的优选实施例中，所述的制备方法的步骤：
[0020]1)称取甘露醇和L
‑
门冬氨酸并加入注射用水，搅拌溶解，备用；
[0021]2)向步骤1)的溶液中加入叔丁醇和伊立替康，搅拌10
‑
20分钟使主药完全溶解；
[0022]3)加入活性炭搅拌10
‑
30分钟，并脱炭，滤液备用；
[0023]4)然后向步骤3)的滤液中补加注射用水至全量，使用枸橼酸调节pH值至5.0，并充惰性气体保护；
[0024]5)灌装：将药液灌装于安瓿瓶中，冻干；
[0025]6)冻干曲线；降温至
‑
40
±
2℃预冻，保持2小时；升温至
‑
15
±
3℃，保温2小时，再降温至
‑
40
±
5℃保温2小时；开冷阱，开真空；将隔板温度升温至10～
‑
5℃，然后保持7小时；将隔板温度升温至0℃，然后保持3小时；再将隔板温度升温至35℃，然后保持4小时；冻干结束后，真空状态下充氮气，出锅；
[0026]7)拉封：将冻干后的安瓿拉封即得，拉封时环境湿度为相对湿度20％～30％。环境温度控制在20℃。
[0027]与现有技术相比，本专利技术的取得了预料不到的技术效果：
[0028]专利技术人在制备过程中发现，通过优选的辅料和制备工艺能够显著提升制剂的稳定性。通过表1可以看出，对比实施例2、对比实施例7以及对比实施例9在经过加速试验后在外观上不符合要求。从附图1
‑
8可以看出，辅料的选择以及制备工艺对伊利替康冻干品的均具有影响，经过加速实验之后发现，对比实施例产品的水分含量以及增加速率明显大于实施例各月份水分含量，且在6个月时冻干粉针的溶液就开始浑浊，可以看出对比实施例的产品不适于长期储存；而实施例各组通过优选可以显著的提升冻干产品的稳定性。
[0029]附图1：各实施例在第0天时检测的水分含量
[0030]附图2：各实施例在第6个月时本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种伊立替康冻干粉针，以重量比计，包括下列组分：2.如权利要求1所述的伊立替康冻干粉针，其特征在于，以重量比计，伊立替康：甘露醇＝1：40。3.如权利要求1所述的伊立替康冻干粉针，其特征在于，所述氨基酸选自L
‑
门冬氨酸、L
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茶氨酸。4.如权利要求1所述的伊立替康冻干粉针，其特征在于，所述的pH调节剂可以是冰醋酸、枸橼酸中的一种或者两种，pH调节剂调节pH值为4.2～5.5。5.如权利要求1所述的伊立替康冻干粉针，其特征在于，以重量比计，伊立替康：叔丁醇＝1：8。6.一种权利要求1所述的伊立替康冻干粉针的制备方法，其特征在于，该制备方法的步骤：称取L
‑
门冬氨酸并加入注射用水，搅拌溶解，缓慢加入叔丁醇，搅拌溶解，再加入伊立替康，搅拌使主药完全溶解；活性炭搅拌并脱炭；然后补加注射用水至全量，调节pH值并配药过程进行充惰性气体保护；灌装：冻干；拉封即得。7.如权利要求6所述的伊立替康冻干粉针制备方法，其特征在于所述惰性气体为氮气、氦气、二氧化碳、氩气中的一种。8.如权利要求6所述的伊立替康冻干粉针制备方法，其特征在于，所述的冻干曲线：降温至
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40
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2℃预冻，保持2小时；升温至
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15
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3℃，保温2小时，再降温至
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40
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5℃保温2小时；开冷阱，开真空；将隔板温度升温至10～
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【专利技术属性】
技术研发人员：王俊锋，庞书菊，
申请(专利权)人：天津市肿瘤医院天津医科大学肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：