含有并环基团的咪唑并嘧啶类化合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及含有并环基团的咪唑并嘧啶类化合物、其制备方法及用途。具体而言，本发明专利技术涉及式I的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、多晶型物、代谢物或前药，包含其的药物组合物和药盒，其制备方法及其在制备用于预防或治疗由TGFβR1介导的疾病或病症(尤其是癌症，例如肝癌)的药物中的用途。例如肝癌)的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
含有并环基团的咪唑并嘧啶类化合物、其制备方法及用途
[0001]本申请是申请号为201910733001.X、申请日为2019
‑
08
‑
09、专利技术名称为“含有并环基团的咪唑并嘧啶类化合物、其制备方法及用途”申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及一种含有并环基团的咪唑并嘧啶类化合物，包含其的药物组合物和药盒，其制备方法及其在制备由TGFβR1介导的疾病(尤其是癌症，例如肝癌)的药物中的用途。

技术介绍

[0003]转化生长因子
‑
β(TGF
‑
β)是一种多功能细胞因子，其调节各种细胞应答，例如细胞增殖、分化、迁移和凋亡。TGF
‑
β超家族包含TGF
‑
β1、TGF
‑
β2、TGF
‑
β3、活化素、抑制素、骨形态发生蛋白等。TGF
‑
β通过两种高保守性单跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶转导信号，即TGFβR1和TGFβR2(ACS Med Chem Lett.2018,9,1117)。
[0004]Smads是细胞内重要的TGF
‑
β信号转导和调节分子，可以将TGF
‑
β信号直接由细胞膜转导至细胞核内，TGF
‑
β/Smads信号通路在肿瘤的发生和发展中起到重要的作用。在TGF
‑
β/Smads信号转导中，活化的TGF
‑
β首先与细胞膜表面的TGFβR2结合，形成异源二聚体复合物，TGFβR1识别并结合该二元复合物。活化的TGFβR1进一步磷酸化Smad2/Smad3蛋白，后者再进一步与Smad4结合成异三聚体复合物，这一复合物进入细胞核内与辅助活化/抑制因子协同作用调节靶基因的转录(Nature.2003,425,577)。TGF
‑
β/Smads信号通路任一环节改变，都会导致信号转导通路的异常(PNAS.2019,116,9166)。
[0005]TGF
‑
β信号通路在包括癌症在内的许多疾病中失调，在胃癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、宫颈癌和头颈部癌细胞系和肿瘤组织中TGFβR1蛋白水平显著升高。TGF
‑
β信号通路的活化在肿瘤基质中引专利技术显的病理效应，包括免疫抑制、血管再生和结缔组织增生。此外，TGF
‑
β信号通路能够增强肿瘤细胞的侵袭力，促进上皮细胞向间充质转化以及增强对肿瘤上皮细胞治疗的耐受度(Nat Neurosci.2014,17,943)。
[0006]目前，针对TGF
‑
β信号通路关键靶点TGFβR1抑制剂的开发在医药工业界已逐渐得到重视，已公开的专利申请包括WO2002094833A1、WO2009150547A1、WO2017035118A1、WO2018019106A1等。但本领域仍然亟需新的TGFβR1抑制剂，特别是具有高活性、高选择性的TGFβR1抑制剂。

技术实现思路

[0007]本专利技术通过大量的研究，意外地发现了一种含有并环基团的咪唑并嘧啶类化合物，该类化合物可显著抑制TGFβR1的活性，在TGFβR1和TGFβR2之间具有良好的选择性，同时具有良好的药代动力学性质，其作为TGFβR1抑制剂可用于治疗由TGF
‑
β信号通路的引起增殖性病症及细胞凋亡失调性病症，尤其是TGFβR1介导的疾病如癌症，例如肝癌。
[0008]本专利技术的第一方面涉及式I所示的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、多晶型物、代谢物或前药，
[0009][0010]其中，
[0011]A选自3
‑
8元杂环烷基和单键；
[0012]Y、Z各自独立地选自碳原子和氮原子；
[0013]R1选自C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基，所述C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基任选地被一个或多个R6取代；
[0014]R6在每次出现时各自独立地选自氘、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基和3
‑
8元杂环烷基；
[0015]当A环为3
‑
8元杂环烷基时，R2在每次出现时各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)
q
R
a
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、
‑
S(O)
q
R
a
、
‑
S(O)
q
NR
b
R
c
、
‑
O
‑
(C2‑6亚烷基
‑
O)
t
‑
R
a
和
‑
O
‑
C2‑6亚烷基
‑
NR
b
R
c
，所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环烷基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基任选地被一个或多个R7取代；
[0016]当A为单键时，为R2、Z和与Z相邻的碳原子共同形成任选地被一个或多个R
10
取代的5
‑
10元杂芳基或C6‑
10
芳基；
[0017]R
10
在每次出现时各自独立地选自氘、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基和3
‑
8元杂环烷基；
[0018]R3在每次出现时各自独立地选自氢、氘、卤素、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)
q
R
a
和
‑
C(O)NR
b
R
c
，所述C1‑6烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环烷基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基任选地被一个或多个R7取代；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
特别优选地，R2在每次出现时各自独立地选自氢、氰基、氨基、甲基、三氟甲基、环戊基、甲氧基、二氟甲氧基、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2、吗啉基、吡咯烷基、
‑
NHC(O)CH3和4.权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、多晶型物、代谢物或前药，其中，R1为被C1‑6烷基取代的吡啶基；优选地，R1为被甲基、三氟甲基或二氟甲基取代的吡啶基；更优选地，R1选自特别优选地，R1为其中波浪线表示该基团与分子其余部分的连接点。5.权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、多晶型物、代谢物或前药，其中，R3在每次出现时各自独立地选自氢和甲基；R4为氢；R5为氢。6.权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、多晶型物、代谢物或前药，其中，m、n各自独立地选自0、1和2。7.权利要求1
‑
3和5
‑
6中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、多晶型物、代谢物或前药，其中所述化合物为式I
‑
1的化合物：8.权利要求7所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、多晶型物、代谢物或前药，其中所述化合物为式I
‑1‑
1、I
‑1‑
2、I
‑1‑
3或I
‑
1
‑
4的化合物：4的化合物：
9.权利要求7或8所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、多晶型物、代谢物或前药，其中，R2在每次出现时各自独立地选自氢、氰基、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、吗啉基、吡咯烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基和
‑
NR
b
R
c
；R
...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈寿军，宋帅，刘春池，张毅涛，邓汉文，田强，宋宏梅，薛彤彤，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：