左旋多巴给药方案制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗帕金森病患者的控释左旋多巴组合物的口服给药方案。释左旋多巴组合物的口服给药方案。释左旋多巴组合物的口服给药方案。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】左旋多巴给药方案
[0001]本申请要求于2020年12月22日提交的美国序列号63/129,063、于2021年2月17日提交的美国序列号63/150,121、于2020年8月24日提交的美国序列号63/236,403和于2021年9月23日提交的美国序列号63/247,639的权益，其全部内容通过引用并入本申请。


[0002]本专利技术涉及左旋多巴(以下简称“LD”)的口服给药方案，特别是使用LD的控释药物组合物的口服给药方案。给药方案可用于治疗与多巴胺水平降低或受损相关的神经系统疾病等病症，尤其可用于治疗帕金森病(以下简称“PD”)患者。

技术介绍

[0003]患有PD的患者经常会有行动困难的时期，通常会导致无法移动。多巴胺是一种影响骨骼肌系统活动和控制的神经递质，其异常低水平通常被认为是PD患者出现这些运动症状的主要原因。然而，多巴胺的施用对治疗帕金森病的运动症状无效，因为多巴胺不能跨越血脑屏障。为了解决这个问题，PD患者被施用左旋多巴——其为多巴胺的代谢前体，但左旋多巴并非没有问题。
[0004]随着时间的推移，接受LD治疗的患者表现出“药效关期(wearing off)”的症状，其中单剂量左旋多巴不再持续像左旋多巴疗法早期(通常在左旋多巴疗法开始后5
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10年)那样长。这类患者可能发展运动波动，其特征是剂末复发、峰值剂量运动障碍和运动不能。高级形式的运动波动(也称为“开关”现象)的特征是从活动到不活动的不可预测的波动。尽管这些运动波动的原因尚不完全清楚，但晚期患者通常受益于产生稳定血浆LD水平的治疗方案，例如通过肠道输注LD，因为这种递送方法可能模仿正常补充的内源性多巴胺。然而，LD的肠道输注是限制性的、侵入性的和繁琐的。LD的口服递送是优选的，但血浆浓度水平仍然难以通过口服递送来控制。
[0005]LD和脱羧酶抑制剂(通常为卡比多巴(以下简称“CD”))的组合治疗PD在制药领域是已知的。目前，市面上有几种含有LD和CD组合的配方，例如CR、及其相应的仿制药(类属产品，generic product)。此外，一种被批准在美国境外使用的脱羧酶抑制剂是苄丝肼，它可以与LD联合给予。
[0006]尽管文献中描述了许多口服LD剂型，但LD的每日一次或两次口服剂型的成功开发一直难以实现。LD代谢迅速。当没有CD口服施用时，LD的血浆半衰期约为50分钟，而与CD一起口服施用时，LD的血浆半衰期则约为1.5小时。由于血浆半衰期短，人们已经做出了许多努力来提供LD的缓释版本，其允许每天口服给药一到两次。尽管体外数据表明，LD可以以允许每天给药一次和两次的方式从口服控释剂型中释放，但体内数据已经证明，部分由于LD从患者胃肠道的吸收问题，每天口服给药一次和二次是极其困难获得的。LD仅从患者上胃肠道的非常小的部分被吸收。如果LD在这个狭窄的吸收窗口中没有从剂型中释放，则该剂型通过该狭窄的窗口，并且LD在下胃肠道中以非常低的吸收释放。LD的吸收不仅限于患者上胃肠道的一小部分，LD还在吸收部位与其他化合物(如膳食氨基酸)竞争。即使LD在患者
狭窄的吸收窗口中释放，吸收也可能被与吸收部位相互作用的其他分子阻止。这种竞争可能导致释放的左旋多巴通过正常的胃运动移动通过狭窄的吸收窗口，并在没有到达患者血流的情况下排出。
[0007]仍然需要一种口服LD剂型和给药方案，其能够提供每日两次或三次给药，在每日给药期间以最小的“峰
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谷”波动提供稳定的LD血浆浓度，并且提供比市售LD口服剂型更长的效果持续时间。
[0008]还需要一种口服LD剂型和给药方案，其减少或消除“关期(Off)”时间的量或增加“开期(On)”和“良好开期(Good On)”时间的量，特别是当在24小时的时间段内每6、7、8、9、10、11或12小时给药时。
[0009]还需要一种口服LD剂型和给药方案，其与市售口服LD剂型如速释CD
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LD片剂相比，减少或消除每剂量、每天和/或一天中每觉醒小时(waking hour)的“关期”时间的量或增加“开期”和“良好开期”时间的量，并且特别是当在24小时的时间段内每6、7、8、9、10、11或12小时给药时。
[0010]还需要一种口服LD剂型和给药方案，其可以在就寝前给药，并在患者整个睡眠期间提供治疗益处，并在就寝后7
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9小时觉醒后继续提供治疗益处。

技术实现思路

[0011]本专利技术实现了上述需要和其它需要。
[0012]本专利技术提供了一种给药方案，该给药方案将允许对每天服用500mg或更少LD(优选来自即释的LD制剂)的PD患者每天两次给药。给药方案允许一天两次给药，即约每十二小时一个剂量的口服控释LD制剂，其中每个剂量包括约140至约700mg的LD，优选约210mg至约450mg的LD，和最优选地约280mg至约420mg的LD。约每十二小时施用的剂量可以以单一剂型或多个剂型施用。例如，560mg左旋多巴的总日剂量可作为280mg LD的单剂量每天施用两次，即每12小时，其中280mg的LD每单个12小时的剂量可作为每剂量两个胶囊施用，其中每个胶囊包含140mg LD，或作为每剂量一个胶囊——包含280mg LD施用。在某些实施方式中，一天两次给药方案的总日剂量将为约400mg至约500mg LD或每12小时约200mg至约250mg的剂量。
[0013]本专利技术还提供了一种给药方案，该给药方案将允许对尚未开始LD治疗或是LD未治疗过患者的新诊断的PD患者一天给药两次或三次。用于新诊断的PD患者或LD未治疗过患者的给药方案允许一天给药两次或三次，即约每12小时或8小时一个剂量的口服控释LD制剂，其中每个剂量包括约140至约700mg LD，优选地约210mg LD至约450mg LD，和最优选地约280mg至约420mg LD。一个剂量可以作为单一剂型或多个剂型约每十二或八小时施用。例如，560mg左旋多巴的总日剂量可作为280mg LD的单剂量每天施用两次，即每12小时，其中280mg LD每单个12小时的剂量可作为每剂量两个胶囊施用，其中每个胶囊包含140mg LD，或作为每剂量一个胶囊——包含280mg LD施用。在某些实施方式中，一天两次的给药方案的总日剂量将为约400mg至约500mg LD或每12小时约200mg至约250mg的剂量。
[0014]本专利技术还提供了一种给药方案，该给药方案允许每4
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12小时给药，优选每6
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12小时给，即一天给药2、3、4或5次，两次给药之间基本上没有“关期”时间或零“关期”时间。
[0015]本专利技术还提供了一种给药方案，该给药方案允许每4
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12小时给药，优选每6
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12小
时给药，即一天给药2、3、4或5次，与口服即释CD
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LD剂量或每天或每觉醒小时的总即释CD
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LCD剂量相比，每剂量、每天和/或一天中每觉本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗诊断患有帕金森病的患者的方法，包括口服施用包含左旋多巴和控释赋形剂和/或粘膜粘合剂赋形剂的控释剂型；所述控释剂型的施用每12小时发生，其中由所述控释剂型提供的左旋多巴的总日剂量为约400mg至约1400mg；从所述控释剂型每12小时施用的左旋多巴的剂量为约200mg至约700mg并且患者在接受左旋多巴的所述控释剂型之前正在用24小时周期内三、四或更多剂量施用的500mg或更少左旋多巴的总日剂量进行治疗。2.根据权利要求1所述的方法，其中从所述控释剂型每12小时施用的左旋多巴的剂量为约200mg至约500mg。3.根据权利要求1所述的方法，其中从所述控释剂型每12小时施用的左旋多巴的剂量为约250mg至约450mg。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述控释剂型进一步包含卡比多巴。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述控释剂型包含一种或多种胶囊，所述胶囊包含：(a)140mg左旋多巴和35mg卡比多巴；(b)210mg左旋多巴和52.5mg卡比多巴；(c)280mg左旋多巴和70mg卡比多巴；(d)350mg左旋多巴和87.5mg卡比多巴；或(e)上述各项的组合。6.根据权利要求1所述的方法，其中当使用USP设备I在75rpms和37
°±
0.5℃下用500
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900ml模拟胃液2小时和之后pH 6.8的磷酸盐缓冲液测试时，所述控释剂型显示出以下左旋多巴释放曲线：20％至60％的左旋多巴在2小时后释放；40％至80％的左旋多巴在3小时后释放；60％至100％的左旋多巴在4小时后释放；和7小时后释放不少于80％。7.根据权利要求1所述的方法，其中施用后，所述控释剂型在施用后0.25至1小时内产生至少300ng/mL的左旋多巴血浆水平。8.根据权利要求1所述的方法，其中在约每12小时施用所述控释剂型至少7天后，给药后7至8小时的最低左旋多巴血浆水平为约250ng/mL。9.根据权利要求4所述的方法，其中在约每12小时施用所述控释剂型至少7天后，给药后7至8小时的最低卡比多巴血浆水平为约至少40ng/mL。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者新诊断患有帕金森氏症患者或是左旋多巴未治疗过患者。11.一种用于治疗诊断患有帕金森病的患者的方法，包括口服施用包含左旋多巴和控释赋形剂和/或粘膜粘合剂赋形剂的控释剂型；所述控释剂型的施用每12小时或每7至8小时发生，并且所述患者表现出：(i)在24小时周期内的总“关期”时间小于5小时；(ii)在24小时周期内觉醒小时期间总“关期”时间少于5小时；(iii)在给药时间间隔期间的总开期时间超过5小时；(iv)在给药时间间隔期间的总良好开期时间超过5小时；(v)与每天相当的口服即释CD
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LD的总剂量相比，所述患者每天的“开期”时间增加至少20分钟；(vi)与每天相当的
口服即释CD
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LD的总剂量相比，所述患者每天的“良好开期”时间增加至少20分钟；或(vii)上述各项的组合。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述控释剂型包含一种或多种胶囊，所述胶囊包含：(a)140mg左旋多巴和35mg卡比多巴；(b)210mg左旋多巴和52.5mg卡比多巴；(c)280mg左旋多巴和70mg卡比多巴；(d)350mg左旋多巴和87.5mg卡比多巴；或(e)上述各项的组合。13.一种用于治疗诊断患有帕金森病的患者的方法，包括口服施用包含左旋多巴和控释赋形剂和/或粘膜粘合剂赋形剂的控释剂型；所述控释剂型的施用每12小时或每7至8小时发生，并且所述患者与接受即释左旋多巴...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：安慕尼制药公司，
类型：发明
国别省市：