抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体及其制备方法技术

本申请涉及药物中间体合成技术领域，具体涉及抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体及其制备方法。本申请方法从化合物I即2

【技术实现步骤摘要】
抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体及其制备方法


[0001]本申请涉及药物中间体合成
，具体而言，涉及抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体及其制备方法。

技术介绍

[0002]芦曲泊帕(Lusutrombopag)是盐野义制药株式会社(Shionogi)研发的一款促血小板生成素受体激动剂，其商品名为Mulpleta，用于治疗计划手术的成年慢性肝病(CLD)相关性血小板减少症，可在术前减少血小板输注和在术后降低的出血风险。
[0003]芦曲泊帕已于2015年9月在日本、2018年8月在美国、2019年2月在欧洲获得上市许可，用于治疗慢性肝病相关的血小板减少症患者，在进行择期侵袭性手术或诊断性操作的前升血小板治疗。
[0004]根据世界卫生组织(WHO)最新数据，目前中国有近1亿乙肝患者,各种肝病患者总计超过4亿。肝脏功能改变会造成造血生长因子血小板生成素(TPO)的生成减少和/或活性降低,引发血小板减少症。有数据显示，中国约有1360万慢性肝病成人患者，其中有七到八成存在血小板减少的情况，而这些患者的止血问题由于血小板减少和血小板功能障碍的存在而变得更加复杂。在血液制品紧张情况下，TPO受体激动剂成为了血小板输注的有效替代疗法，并能减少血小板输注的相关风险。芦曲泊帕已是目前欧美国家对血小板减少症的常规治疗药物。
[0005]但由于芦曲泊帕结构比较复杂，使得其合成具有一定难度，使得其来源受到极大限制。现有对化合物及中间体的合成是由盐野义公司开发(EP 2184279 A1)。对中间体XI的合成，原研公司采用如下策略。
[0006][0007]从2,6
‑
二溴苯酚出发，经过甲基保护，丁基锂拔溴之后与乙醛反应得到相应的醇，醇经过氧化后不对称还原得到手性醇，正已基保护后，丁基锂拔溴引入羰基，随后与硫脲环合得到相应的中间体XI。这条路线的总收率只有5％～8％。这条路线在引入第一个羰基的过程中采用与醛加成后氧化，收率偏低，每步都是液体，手性纯化困难，需要过柱纯化，因此工业化生产比较困难。此外引入在第二个羰基的过程中，收率也比较低(30％～35％)，每一步需要柱层析纯化，成本和能耗都非常高。

技术实现思路

[0008]本申请的目的在于针对现有的芦曲泊帕中间体的合成方法存在的缺点，提供抗血
小板减少症药芦曲泊帕中间体及其制备方法，本申请的实施例是这样实现的：
[0009]本申请实施例的第一方面提供一种结构式(
Ⅻ
)所示的中间体：
[0010][0011]其中，R为
[0012]本申请实施例的第二方面提供一种抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体的制备方法，芦曲泊帕中间体包括所述R为时的中间体VI，所述中间体VI的制备方法包括：
[0013][0014]其中，X为氯或者溴；在化合物III制备中间体IV的步骤中，所述格氏试剂为甲基溴化镁或者甲基氯化锂；在中间体IV制备化合物V的步骤中，所述氧化剂为次氯酸钠或高锰酸钾；在化合物V制备中间体VI的步骤中，所述氰基化试剂为氰化亚铜、氰化钾或氰化钠。
[0015]在一些实施例中，化合物III制备中间体IV的步骤中，所述化合物III与格氏试剂的摩尔比为1：0.8～1.2；反应温度范围为
‑
75℃～
‑
20℃。
[0016]在一些实施例中，化合物V制备中间体VI的步骤中，所述化合物V与所述氰基化试剂的摩尔比为1：0.8～1.2；反应温度范围为100℃～120℃。
[0017]本申请实施例的第三方面提供一种抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体的制备方法，芦曲泊帕中间体包括所述R为时的中间体VI，所述中间体VI的制备方法还包括：
[0018][0019]其中，X为氯或者溴；在化合物II制备化合物III的步骤中，所述甲基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯；在化合物III制备中间体IV的步骤中，所述格氏试剂为甲基溴化镁、甲基氯化镁或者甲基氯化锂；在中间体IV制备化合物V的步骤中，所述氧化剂为次氯酸钠或高锰酸钾；在化合物V制备中间体VI的步骤中，所述氰基化试剂为氰化亚铜、氰化钾或氰化钠。
[0020]本申请实施例的第四方面提供一种抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体的制备方法，芦曲泊帕中间体包括所述R为时的中间体VII，所述中间体VII的制备方法还包括：
[0021][0022]其中，X为氯或者溴；在化合物III制备中间体IV的步骤中，所述格氏试剂为甲基溴化镁、甲基氯化镁或者甲基氯化锂；在中间体IV制备化合物V的步骤中，所述氧化剂为次氯酸钠或高锰酸钾；在化合物V制备中间体VI的步骤中，所述氰基化试剂为氰化亚铜、氰化钾或氰化钠；在中间体VI制备中间体VII的步骤中，所述还原剂为硼烷或硼烷二甲硫醚。
[0023]在一些实施例中，中间体VI制备中间体VII的步骤中，所述中间体VI与所述还原剂的摩尔比为1：0.8～1.2；反应温度范围为10℃～25℃。
[0024]本申请实施例的第五方面提供的芦曲泊帕中间体包括所述R为时的中间体VIII，所述中间体VIII的制备方法包括：
[0025][0026]其中，X为氯或者溴；在化合物III制备中间体IV的步骤中，所述格氏试剂为甲基溴化镁、甲基氯化镁或者甲基氯化锂；在中间体IV制备化合物V的步骤中，所述氧化剂为次氯酸钠或高锰酸钾；在化合物V制备中间体VI的步骤中，所述氰基化试剂为氰化亚铜、氰化钾或氰化钠；在中间体VI制备中间体VII的步骤中，所述还原剂为硼烷四氢呋喃或硼烷二甲硫醚；在中间体VII制备中间体VIII的步骤中，所述醇羟基保护试剂为正己基溴或正己基碘。
[0027]在一些实施例中，中间体VII制备中间体VIII的步骤中，所述中间体VII与醇羟基保护试剂的摩尔比为1：0.8～1.2。
[0028]本申请实施例的第六方面提供一种用所述中间体VIII制备芦曲泊帕中间体XI的方法，所述中间体XI的制备方法包括：
[0029][0030]其中，其中，X为氯或者溴；在化合物III制备中间体IV的步骤中，所述格氏试剂为甲基溴化镁、甲基氯化镁或者甲基氯化锂；在中间体IV制备化合物V的步骤中，所述氧化剂为次氯酸钠或高锰酸钾；在化合物V制备中间体VI的步骤中，所述氰基化试剂为氰化亚铜、氰化钾或氰化钠；在中间体VI制备中间体VII的步骤中，所述还原剂为硼烷四氢呋喃或硼烷二甲硫醚；在中间体VII制备中间体VIII的步骤中，所述醇羟基保护试剂为正己基溴或正己基碘；在中间体VIII制备中间体IX的步骤中，所述格氏试剂为甲基溴化镁、甲基氯化镁或者甲基氯化锂；在中间体IX制备化合物X的步骤中，所述溴代试剂为N
‑
溴代丁二酰亚胺或液溴。
[0031]本申请的有益效果：对抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体VI、VII、VIII和XI的制备，本申请从价格低廉的化合物I即2
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卤代苯酚出发，与多聚甲醛反应得到化合物II；化合物II先后与甲基化试剂和格氏试剂反应得到中间体IV；中间体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结构式(
Ⅻ
)所示的中间体：其中，R为2.一种抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体的制备方法，其特征在于，芦曲泊帕中间体包括权利要求1所述R为时的中间体VI，所述中间体VI的制备方法包括：其中，X为氯或者溴；在化合物III制备中间体IV的步骤中，所述格氏试剂为甲基溴化镁或者甲基氯化锂；在中间体IV制备化合物V的步骤中，所述氧化剂为次氯酸钠或高锰酸钾；在化合物V制备中间体VI的步骤中，所述氰基化试剂为氰化亚铜、氰化钾或氰化钠。3.根据权利要求2所述的抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体的制备方法，其特征在于，在所述化合物III制备所述中间体IV的步骤中，所述化合物III与所述格氏试剂的摩尔比为1：0.8～1.2；反应温度范围为
‑
75℃～
‑
20℃。4.根据权利要求2所述的抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体的制备方法，其特征在于，在所述化合物V制备所述中间体VI的步骤中，所述化合物V与所述氰基化试剂的摩尔比为1：0.8～1.2；反应温度范围为100℃～120℃。5.一种抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体的制备方法，其特征在于，芦曲泊帕中间体包括权利要求1所述R为时的中间体VI，所述中间体VI的制备方法还包括：其中，X为氯或者溴；在化合物II制备化合物III的步骤中，所述甲基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯；在化合物III制备中间体IV的步骤中，所述格氏试剂为甲基溴化镁、甲基氯化镁或者甲基氯化锂；在中间体IV制备化合物V的步骤中，所述氧化剂为次氯酸钠或高锰酸
钾；在化合物V制备中间体VI的步骤中，所述氰基化试剂为氰化亚铜、氰化钾或氰化钠。6.一种抗血小板减少症药芦曲泊帕中间体的制备方法，其特征在于，芦曲泊帕中间体包括权利要求1所述R为时的中间体VII，所述中间体VII的制备方法还包括：其中，X为氯或者溴；在化合物III制备中间体IV的步骤中，所述格氏试剂为甲基溴化镁、甲基氯化镁或者甲基氯化锂；在中间体IV制备化合物V的步骤中，所述氧化剂为次氯酸钠或高锰酸钾；在化合物V制备中间体VI的步骤中，所述氰基化试剂为氰化亚铜、氰化钾或氰化钠；在中...

【专利技术属性】
技术研发人员：余飞飞，郑行行，黄文飞，袁学松，刘现军，
申请(专利权)人：福建凯昕药业有限公司，
类型：发明
国别省市：