一类阿片/神经肽FF受体多靶点分子DN-9的订书肽类似物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术设计了一类新型的针对阿片和神经肽FF受体的多靶点肽类分子DN

【技术实现步骤摘要】
一类阿片/神经肽FF受体多靶点分子DN
‑
9的订书肽类似物及其制备和应用


[0001]本专利技术属于生物化学
，具体涉及一类针对阿片受体和神经肽FF受体的多靶点订书肽及其制备和用途。

技术介绍

[0002]疼痛是临床患者最常见的症状之一，现阶段药物治疗是疼痛最有效的治疗手段。吗啡和芬太尼等传统的阿片类镇痛药主要是Mu
‑
阿片受体激动剂，可有效缓解中/重度疼痛，用于临床镇痛的一线治疗。然而，传统阿片类药物除了会引起呼吸抑制和便秘等不良反应外，其长期使用还会产生镇痛耐受、成瘾等副作用，严重限制了其临床应用范围。因此，开发高效、低副作用的新型镇痛药是当前亟待解决的重要科学问题。
[0003]近年来，除了发展非阿片靶点的镇痛新药外，研究人员主要是利用多靶点药物、外周限制性分子、G蛋白偏向性阿片激动剂等药物设计新策略来开发新型的阿片类镇痛新药，能有效降低传统阿片类药物的副作用，在高效、低副作用的镇痛新药研发中具有潜在的应用前景。例如，阿片/孤啡肽受体的多靶点分子BU08028和AT
‑
121在猕猴的实验显示：该类多靶点分子在介导高效镇痛的同时，其成瘾、耐受、呼吸抑制等副作用均大幅降低；外周限制性的Kappa阿片受体(KOR)激动剂地非法林(CR845)已于2021年8月作为止痒药被FDA批准上市，同时还作为镇痛药正在开展临床III期试验；Trevena公司开发的G蛋白偏向性阿片受体激动剂奥利替丁(TPV130)已于2020年8月被美国FDA批准上市。此外，非阿片类生长抑素受体SSTR4的激动剂CNTX
‑
0290以及靶向Nav1.7、Nav1.8以及Nav1.9开发的镇痛药在治疗疼痛方面也取得了重要的进展。
[0004]神经肽FF(NPFF)是Yang等人在牛脑中发现的一种内源性的阿片调节肽，对阿片镇痛、耐受、成瘾、心血管、焦虑和胃肠道方面具有重要的调节作用(Neuropeptides.2008,42:1
‑
18；ProcNatlAcadSci USA.1985,82:7757
‑
7761)。专利201610252648.7中公开了一种靶向阿片和NPFF受体的全新嵌合肽DN
‑
9(Tyr
‑
D
‑
Ala
‑
Gly
‑
NMe
‑
Phe
‑
Gly
‑
Pro
‑
Gln
‑
Arg
‑
Phe
‑
NH2)，中枢和外周给药后在不同的痛模型中均可以产生强于吗啡的无耐受镇痛作用，并且其便秘和成瘾等阿片样副作用明显降低(J Med Chem.2016,59:10198
‑
10208；J Pain.2020,21:477
‑
493；Br J Pharmacol.2020,177:93
‑
109)。专利201810932993.4和专利2202110272260.4分别公开了一种靶向阿片和NPFF受体的二硫键和酰胺键成环的环化类似物，中枢和外周给药后在不同的痛模型中均可以产生强于吗啡的无耐受镇痛作用，在不同模型痛中口服给药之后同样可以产生很强的镇痛作用，并且其便秘、成瘾和呼吸抑制等阿片样副作用明显降低(ACS Chem Neurosci.2022,13:3078
‑
3092；J Med Chem.2021,64:13394
‑
13409.)
[0005]针对多肽分子成药性的问题，目前已经开发了多种肽类药物修饰策略，Nα
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甲基化氨基酸、D
‑
构型氨基酸等非天然氨基酸的替换修饰、脂质化、糖基化、聚乙二醇化和环化修饰等。已有的研究表明多肽环化修饰策略能有效提高其半衰期和酶解稳定性。特别是环化
修饰广泛应用于多肽新药研发中，2022年中科院上海药物研究所陈士羽课题组在RCS Biology Review杂志上对近二十年内典型的环肽药物做了总结和介绍，近20年来已有18款环肽类新药上市，并且环化修饰能有效提高阿片肽的成药性(RSC Chem Biol.2021,3:18
‑
31)。
[0006]通过全烃化装订策略可合成具有α
‑
螺旋构象的环肽分子，被认为是药物环化修饰的新策略。在抗菌肽的研究中发现，与线性肽相比，二硫键环化修饰抗菌肽的半衰期可延长4.5倍，而全烃化装订肽修饰使其稳定性提高了70倍，抗菌活性提高了10倍左右。与经典的二硫键环化修饰策略相比，全烃化装订肽具有更强的结合能力、更长的半衰期、更高的生物利用度。因此，为了进一步提高多靶点分子DN
‑
9的成药性，在此专利中我们进一步合成了通过碳碳双键成环的订书肽类似物，并对其体内外活性进行了评价。

技术实现思路

[0007]本专利技术的主要目的在于提供一种针对阿片受体和神经肽FF受体的多靶点订书肽分子。
[0008]本专利技术的另一目的是提供一种上述多靶点订书肽分子的制备方法。
[0009]本专利技术还有一个目的在于提供上述多靶点订书肽分子的治疗用途。
[0010]在本专利技术的第一方面，提供了一种针对阿片受体和神经肽FF受体的多靶点订书肽分子，其特征在于，所述的肽类分子为环肽，并且结构如下所示：
[0011]Tyr
‑
cyclo
2,5
[Xaa2
‑
Gly
‑
NMe
‑
Phe
‑
Xaa5]‑
Pro
‑
Gln
‑
Arg
‑
Phe
‑
NH2[0012]式中，
[0013]Xaa2为R5、R6或S3；
[0014]Xaa5为R6、S3或S4；
[0015]cyclo
2,5
表示所述氨基酸序列中Xaa2和Xaa5两个烯烃基氨基酸残基之间通过碳碳双键连接的方式成环而形成订书肽结构的环肽。
[0016]在另一优选例中，所述肽类分子选自下述化合物：
[0017]化合物1：Tyr
‑
cyclo
2,5
[R6
‑
Gly
‑
NMe
‑
Phe
‑
S3]‑
Pro
‑
Gln
‑
Arg
‑
Phe
‑
NH2(cis)
[0018]化合物2：Tyr
‑
cyclo
2,5
[R6
‑
Gly
‑
NMe
‑
Phe
‑
S3]‑
Pro
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类基于阿片受体和神经肽FF受体多靶点激动剂DN
‑
9的订书肽类似物，其特征在于，所述的肽类分子为订书肽类似物，并且氨基酸序列特征如下所示：Tyr
‑
cyclo
2,5
[Xaa2
‑
Gly
‑
NMe
‑
Phe
‑
Xaa5]
‑
Pro
‑
Gln
‑
Arg
‑
Phe
‑
NH2式中，Xaa2为R
‑
Pentenylglycine(R5)、R
‑
Hextenylglycine(R6)或S
‑
allylglycine(S3)；Xaa5为R
‑
Hextenylglycine(R6)、S
‑
allylglycine(S3)或S
‑
butenylglycine(S4)；cyclo
2,5
表示所述氨基酸序列中Xaa2和Xaa5两个非天然氨基酸的侧链末端的烯烃基之间通过碳碳双键连接的方式成环而形成订书肽结构的环肽。2.根据权利要求1所述的多靶点肽类分子DN
‑
9的订书肽类似物，其特征在于所述的多靶点肽类分子DN
‑
9订书肽类似物选自下述化合物：化合物1：Tyr
‑
cyclo
2,5
[R6‑
Gly
‑
NMe
‑
Phe
‑
S3]
‑
Pro
‑
Gln
‑
Arg
‑
Phe
‑
NH2(cis)化合物2：Tyr
‑
cyclo
2,5
[R6‑
Gly
‑
NMe
‑
Phe
‑
S3]
‑
Pro
‑
Gln
‑
Arg
‑
Phe
‑
NH2(trans)化合物3：Tyr
‑
cyclo
2,5
[R5‑
Gly
‑
NMe
‑
Phe
‑
S4]
‑
Pro
‑
Gln
‑
Arg
‑
Phe
‑
NH2(trans)化合物4：Tyr
‑
cyclo
2,5
[S3‑
Gly
‑
NMe
‑
Phe
‑
R6]

【专利技术属性】
技术研发人员：方泉，张梦娜，许彪，李宁，张润，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：