N2-取代双环-2-氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及医药用途技术

发明专利技术公开了一种式(I)所示的化合物、其制备方法及医药用途，包括其光学异构体及药学上可接受的盐。本发明专利技术化合物具有FLT3和CHK1抑制活性，对多种白血病细胞株有增值抑制活性，且对AML多种突变如近膜结构域的内部串联重复突变和激酶结构域中活化环的D835点突变有效，可以克服临床上点突变带来的耐药，可在制备抗肿瘤药物中的应用。瘤药物中的应用。瘤药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
N2‑
取代双环
‑2‑
氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及医药用途


[0001]本专利技术涉及药物领域，尤其涉及一种N2‑
取代双环
‑2‑
氨基嘧啶类衍生物、光学异构体、盐及制备方法，以及作为Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)、细胞周期检查点激酶1(CHK1)或双靶向FLT3/CHK1抑制剂在抗肿瘤药物中的运用。

技术介绍

[0002]FLT3(FMS样酪氨酸激酶3)基因位于人第13号染色体长臂1区2带(13q12)，全长约100kb，包括24个外显子，其中16个与c
‑
KIT基因具有高度保守性，它编码一种造血因子受体酪氨酸激酶
‑
FLT3激酶。FLT3激酶属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶，主要表达于CD34
+
造血干细胞和未成熟造血祖细胞表面，在调节造血祖细胞的存活、增殖和分化中起着重要作用。FLT3的异常激活与多种肿瘤特别是急性髓性白血病(Acute Myeloid Leukemia,AML)的发生发展密切相关。研究表明，在AML中，FLT3基因突变占本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，具有通式(I)所示的结构：或其光学异构体或其药学上可接受的盐；其中：X选自NH、O；A是式IA、式IB或式IC所示的基团；其中代表取代基连接处；Y选自N、CR
X
；R
X
选自H、卤素、CH3、CF3；m、n独立地选自0、1、2或3；o选自0、1、2、3、4或5；R1选自
‑
L
‑
NR
a
R
b
、
‑
L
‑
R8、L为化学键、C1‑8的烷基、C3‑
10
的环烷基，所述烷基、环烷基可独立地任选被0、1、2、3个R
10
取代，被多个R
10
取代时，多个R
10
相互独立可以相同也可以不相同；p、q独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8；R
a
、R
b
独立地选自氢、氘、羟基、C1‑4的烷基、环丙基、环丁基、
‑
C(＝O)
‑
(C1‑3的烷基)、
‑
CHO、
‑
S(＝O)2‑
(C1‑3的烷基)；W为酰基、磺酰基、亚砜基或酯基；R2选自C1‑5的烷基、C3‑8的环烷基、C1‑5的烷氧基，所述烷基、环烷基、烷氧基可独立地被0、1或2个R
11
取代，被多个R
11
取代时，多个R
11
相互独立可以相同也可以不相同；R3、R4、R5、R6独立地选自氢、羟基、卤素、C1‑3的烷基、或R3和R4，R5和R6分别独立地形成C3‑5的环烷基或杂环烷基；R7为氢、卤素、羟基、甲基、甲氧基；R8选自氢、羟基、氰基、卤素、C1‑3的烷基、C1‑3的卤代烷烃；当R1选自
‑
L
‑
R8，且o为0，L为环丙基时，R8不为氢；R9选自氢、C1‑3烷基、
‑
C(＝O)
‑
(C1‑3的烷基)、
‑
CHO、S(＝O)2‑
(C1‑3的烷基)；R
10
为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、C1‑3的烷氧基；或者取代在同一个碳原子上的两个R
10
构成3
‑
6元环；
R
11
为氢、羟基、卤素、硝基、氰基、C1‑4的烷基、C1‑3的烷氧基、C3‑6的环烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中IA、IB、IC中的结构选自以下任意结构：3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有通式(II)所示的结构：所述L、R
a
、R
b
、W、R2定义同权1。4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述L为C4‑8的环烷基；所述R
a
、R
b
各自独立的选自氢、氘、
‑
C(＝0)
‑
(C1‑3的烷基)、
‑
CHO、S(＝0)2‑
(C1‑3的烷基)；W为
‑
C(O)
‑
；R2选自C1‑5的烷基，该烷基可进一步被羟基取代。5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自下列化合物：
及光学异构体或药学上可接受的盐。6.如权利要求1的化合物，其特征在于，其中药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：甲酸、乙酸、丙酸、丙酮酸、羟乙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、戊...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘滔，李佳，周宇波，李学梅，王培培，王畅，许冉，胡小蓓，盛丽，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：