一种高效合成马拉维诺中间体N-苄基托品胺的方法技术

一种高效合成马拉维诺中间体N

【技术实现步骤摘要】
一种高效合成马拉维诺中间体N
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苄基托品胺的方法


[0001]本专利技术涉及研发一种高效合成马拉维诺中间体N
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苄基托品胺的方法，其属于医药中间体


技术介绍

[0002]N
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苄基托品胺是一种医药中间体，主要作为马拉维诺的合成。马拉维若是抗HIV药物，马拉维若是一种CCR5受体拮抗剂，CCR5受体是HIV感染的必经途径，因此它可以作为一种广谱抗HIV药物。因此马拉维诺具有良好的市场前景。
[0003]但是传统的工艺方法中存在一些问题，特别是在合成N
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苄基托品胺反应时，反应使用金属钠进行还原，对反应环境影响较大，且反应的安全系数低，反应时间长，温度高，产率差，最后还产生大量费水和大量有机溶剂等污染物，对环境的危害较大，且反应选择性差，最终产物提纯困难；提高成本，给人和环境带了不可避免的灾害。因此该流程中的步骤需要得到改进和优化。

技术实现思路

[0004]为解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供一种高效合成马拉维诺中间体N
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苄基托品胺的方法；目的是在酮肟还原时，通过引用Rh660((
‑
)
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1,2
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双((2R,5R)
‑
2,5
‑
二乙基膦酸酯)苯(1,5
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环辛二烯)四氟硼酸铑(I))催化剂，可以在常温低压的氢气氛围下进行还原，可以将该步的反应产率提高到95％以上。同时该催化剂，历经20次循环之后，催化剂活性并没有发生明显降低。可以避免催化剂使用造成生产成本的提高，同时该工艺减少了环境污染，降低了后处理的难度；且操作容易，处理简单。采用这种优化后的合成路线，具有产率大幅度提高，降低了成本，提高安全性，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。
[0005]催化剂名称详细Rh660((
‑
)
‑
1,2
‑
双((2R,5R)
‑
2,5
‑
二乙基膦酸酯)苯(1,5
‑
环辛二烯)四氟硼酸铑(I))CAS:228121
‑
39
‑
9。
[0006]本专利技术所采用的技术方案是：一种合成马拉维诺中间体N
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苄基托品胺方法，马拉维诺中间体N
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苄基托品胺的结构式如下：
[0007][0008]该方法包括如下步骤：
[0009][0010]反应瓶中依次加入2,5二甲氧基四氢呋喃和稀盐酸，加热反应；反应结束后将反应液降至0℃，依次加入丙酮二甲酸、浓盐酸、乙酸钠及苄胺，随后升温至室温，保温10
‑
14小
时，过滤，滤液用氢氧化钠调至中性，乙酸乙酯萃取两次，浓缩得到N
‑
苄基托品酮；
[0011]所述稀盐酸的浓度为0.5
‑
2M；所述2,5二甲氧基四氢呋喃：稀盐酸的用量比为(6
‑
28)g：100mL；
[0012]所述丙酮二甲酸：乙酸钠：苄胺的摩尔比为(1.1
‑
1.2)：(1.1
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1.2)：1；
[0013][0014]依次向反应瓶中投入N
‑
苄基托品酮、甲醇、盐酸羟胺和碳酸氢钠，加热回流3～5小时，浓缩反应液至无馏分，向反应釜中加入水，20～25℃，搅拌、过滤、干燥得到N
‑
苄基托品酮肟；
[0015]所述N
‑
苄基托品酮：盐酸羟胺：碳酸氢钠的摩尔比为1：(1.05
‑
1.1)：(1.05
‑
1.1)；
[0016][0017]将N
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苄基托品酮肟、乙醇、催化剂Rh660加入到反应瓶中，氮气置换后进行氢气置换，在20～25℃，氢气压力0.5～1.0Mpa，反应4～6小时，反应结束，过滤反应液，浓缩反应液至无馏分，得到N
‑
苄基托品胺；
[0018]所述催化剂Rh660的用量为N
‑
苄基托品酮肟重量的0.2％
‑
0.4％。进一步，该方法的步骤为：
[0019](1)三口瓶中依次加入2,5二甲氧基四氢呋喃，1N HCl，加热反应液至70℃，保温1小时，将反应液降至0℃，依次加入丙酮二甲酸、浓盐酸、乙酸钠及苄胺，随后升温至室温，保温12小时，过滤，滤液用氢氧化钠调至中性，乙酸乙酯萃取两次，浓缩得到粗品N
‑
苄基托品酮。
[0020](2)依次向反应瓶中投入N
‑
苄基托品酮，甲醇，盐酸羟胺和碳酸氢钠，加热至回流3～5小时，浓缩反应液至无馏分，向反应釜中加入水，20～25℃，搅拌2h，过滤，干燥得到N
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苄基托品酮肟。
[0021](3)将N
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苄基托品酮肟、乙醇、Rh660加入到反应瓶中，氮气置换3次，氢气置换反应瓶3次，在20～25℃，氢气压力0.5～1.0mpa，反应4～6小时，反应结束，过滤反应液，浓缩反应液至无馏分，得到N
‑
苄基托品胺。
[0022]本专利技术的有益效果是：马拉维诺作为一种非常重要的医药产品，有着重要的的医疗用途，需求量非常大。在N
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苄基托品酮肟还原制备N
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苄基托品胺时引用催化剂Rh660，直接选择性还原酮肟为N
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苄基托品胺，减少了异构体的生成，大大的提高了产品的收率。该制备工艺，价格低廉，反应条件温和，环境污染小，安全系数高，在常温条件下可以将该步的反应产率提高到98％以上。该工艺代替传统工艺中用金属钠还原N
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苄基托品酮，降低了反应的危险性，提高了反应的转化率，简化了处理过程，同时也降低了对设备的要求，而且Rh660历经20次循环之后，催化剂活性并没有发生明显降低。并且经过更改的反应后，最终产品不需要纯化，生产流程大为简化，同时减少纯化使用的有机溶剂带来的环境污染，最终的产品
纯度非常高。应用该工艺降低了环境污染和后处理的难度；且操作容易，处理简单。采用这种优化后的合成路线，具有产率大幅度提高，降低了成本，提高安全性，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。
附图说明
[0023]图1是N
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苄基托品胺的液相图。
具体实施方式
[0024]下面通过实施例对本专利技术作进一步说明，目的在于更好理解本专利技术的内容。因此所举实例并不限制本专利技术的保护范围。
[0025]实施例1：N
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苄基托品酮
[0026][0027]2,5二甲氧基四氢呋喃(132.16g 1.0mol)于1N HCl(1000mL)之中，加热至70℃，保温1小时，将反应液降至0℃，依次加入丙酮二甲酸(160.71g，1.1mol本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高效合成马拉维诺中间体N
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苄基托品胺的方法，其特征在于：该方法包括以下步骤反应瓶中依次加入2,5二甲氧基四氢呋喃和稀盐酸，加热反应；反应结束后将反应液降至0℃，依次加入丙酮二甲酸、浓盐酸、乙酸钠及苄胺，随后升温至室温，保温10
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14小时，过滤，滤液用氢氧化钠调至中性，乙酸乙酯萃取两次，浓缩得到N
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苄基托品酮；所述稀盐酸的浓度为0.5
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2M；所述2,5二甲氧基四氢呋喃：稀盐酸的用量比为(6
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28)g：100mL；所述丙酮二甲酸：乙酸钠：苄胺的摩尔比为(1.1
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1.2)：(1.1
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1.2)：1；依次向反应瓶中投入N
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苄基...

【专利技术属性】
技术研发人员：王丽英，孙晓雨，倪妮，魏克思，赵庆迪，
申请(专利权)人：北京世纪迈劲生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：