【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为AMPK活化剂的取代的间苯二酚化合物、其组合物、方法和用途
技术介绍
[0001]AMP
‑
活化的蛋白激酶(AMPK)是能量稳态的进化保守的主调节子,其协调代谢途径以便平衡营养物质供应与能量需求。AMPK被认为是抵抗日益流行的代谢疾病诸如肥胖、2型糖尿病、心血管疾病的关键药物目标。
[0002]AMPK活性存在于所有组织中,包括肌肉、肾、肝、肺和脑(PMID:10698692)。就结构而言,AMPK为由催化亚基(α)和两个调节亚基(β和γ)组成的异源三聚复合物。AMPK复合物在进化上是保守的,并且也可以见于酵母和植物中。哺乳动物AMPK由不同同种型的亚基组成:α1、α2、β1、β2、γ1、γ2和γ3(PMID:11746230),从而产生12种可能的异源三聚物组合。α2同种型主要可见于骨骼肌和心肌AMPK中;α1和α2同种型均可见于肝AMPK中;而例如在脂肪细胞和T细胞中,α1同种型AMPK占优势(PMID:16818670,PMID 15878856)。
[0003]尽管制药工业持续付出了大量努力,但没有可用于治疗代谢障碍的直接AMPK活化药物。已鉴定/开发了几种合成AMPK活化剂。然而,它们要么没有口服利用率/口服利用率差(PMID:16753576、PMID:24900234)要么担心它们偏离目标的不利影响,因为慢性且强烈的AMPK活化可能导致心脏糖原含量增加和肥大(PMID:11827995)。
[0004]寻找以限定的作用机制适度活化AMPK(尤其是在肌肉、肝和肾中)的天然生物活性分子可
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.具有通式(I)的化合物,其用于活化AMPK,其中R1和R3各自独立地为OH;OCH3;O
‑
酰基、O
‑
糖苷;酰化的O
‑
糖苷;硫酸化的O
‑
糖苷;硫酸酯;R2为OH;OCH3;O
‑
糖苷;C
‑
糖苷;酰化的O
‑
糖苷;酰化的C
‑
糖苷;硫酸化的O
‑
糖苷;硫酸化的C
‑
糖苷;O
‑
酰基;卤素;伯醇、仲醇或叔醇;酮;伯胺、仲胺或叔胺;伯酰胺或仲酰胺;氰基;硝基;磺酸酯;硫酸酯;任选被取代的和/或任选为支链的C1至C25烷基;任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基;任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20多烯基;任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基,或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20多炔基;并且R4为OH;OCH3;O
‑
糖苷;C
‑
糖苷;酰化的O
‑
糖苷;酰化的C
‑
糖苷;硫酸化的O
‑
糖苷;硫酸化的C
‑
糖苷;O
‑
酰基;卤素;伯醇、仲醇或叔醇;酮;伯胺、仲胺或叔胺;伯酰胺或仲酰胺;氰基;硝基;磺酸酯;硫酸酯;任选被取代的和/或任选为支链的C1至C25烷基;任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基;任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20多烯基;任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20炔基,或任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20多炔基;任选地,OCH3基团可以与相邻的OH基团环化以形成亚甲基二氧基桥。2.根据权利要求1所述的具有通式(I)的化合物,所述化合物用于活化AMPK,其中R1和R3各自独立地为OH;OCH3;O
‑
酰基、O
‑
糖苷;酰化的O
‑
糖苷;硫酸化的O
‑
糖苷;硫酸酯;R2为任选被取代的和/或任选为支链的C1至C25烷基;任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基;任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20多烯基;任选地,OCH3基团可以与相邻的OH基团环化以形成亚甲基二氧基桥;并且R4为任选被取代的和/或任选为支链的C1至C25烷基;任选被取代的和/或任选为支链的C2至C20烯基;任选被取代的和/或任选为支链的C4至C20多烯基,任选地,OCH3基团可以与相邻的OH基团环化以形成亚甲基二氧基桥。3.根据权利要求1或2所述的具有通式(I)的化合物,所述化合物用于活化AMPK,其中R1和R3各自独立地为OH;OCH3;O
‑
酰基、O
‑
糖苷;酰化的O
‑
糖苷;硫酸化的O
‑
糖苷;硫酸酯;R2为OH;OCH3;O
‑
糖苷;C
‑
糖苷;酰化的O
‑
糖苷;酰化的C
‑
糖苷;硫酸化的O
‑
糖苷;硫酸化的C
‑
糖苷;卤素;伯醇、仲醇或叔醇;酮;酯;伯胺、仲胺或叔胺;伯酰胺或仲酰胺;氰基;硝基;磺酸酯;硫酸酯;以下代表中的C5类异戊二烯链:3
‑
甲基丁基(1a)、4
‑
羟基
‑3‑
甲基丁基(1b)、3
‑
羟基
‑3‑
甲基丁基(1c)、2
‑
羟基
‑3‑
甲基丁基(1d)、(3,3
‑
二甲基
‑2‑
环氧乙烷基)甲基(环氧基异戊二烯基)(1e)、2,3
‑
二羟基
‑3‑
甲基丁基(1f)、3
‑
甲基
‑2‑
氧代丁基(1g)、3
‑
甲基
‑2‑
丁烯
‑1‑
基(3,3
‑
二甲基烯丙基)(1h)、1,1
‑
二甲基
‑2‑
丙烯
‑1‑
基(1,1
‑
二甲基烯丙基)
(1i)、3
‑
甲基
‑1‑
丁烯
‑1‑
基(1j)、4
‑
羟基
‑3‑
甲基
‑2‑
丁烯
‑1‑
基(1k)、1
‑
羟基
‑3‑
甲基
‑2‑
丁烯
‑1‑
基(1l)、3
‑
羟基
‑3‑
甲基
‑1‑
丁烯基(1m)、4
‑
羟基
‑3‑
甲基丁
‑1‑
烯
‑1‑
基(1n)、2
‑
羟基
‑3‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑1‑
基(1o)、3
‑
甲基
‑
1,3
‑
丁二烯基(1p);以下代表中的C10类异戊二烯链:3,7
‑
二甲基辛基(四氢香叶基)(2a)、8
‑
羟基
‑
3,7
‑
二甲基辛基(2b)、3,7
‑
二甲基辛
‑6‑
烯
‑1‑
基(香茅基)(2c)、6,7
‑
二羟基
‑
3,7
‑
二甲基
‑
辛
‑2‑
烯基(2d)、[3
‑
甲基
‑3‑
(4
‑
甲基
‑3‑
戊烯
‑1‑
基)
‑2‑
环氧乙烷基]甲基(香叶基2,3
‑
环氧化物)(2e)、5
‑
羟基
‑5‑
甲基
‑2‑
(1
‑
甲基乙烯基)己基(2f)、3
‑
甲基
‑6‑
(1
‑
甲基乙烯基)
‑2‑
环己烯
‑1‑
基(2g)、(2E)
‑
3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯
‑1‑
基(香叶基)(2h)、(2Z)
‑
3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯
‑1‑
基(橙花基)(2i)、5
‑
甲基
‑2‑
(1
‑
甲基乙烯基)
‑4‑
己烯
‑1‑
基(熏衣草基)(2j)、5
‑
羟基
‑
3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯基(2k)、6
‑
羟基
‑
3,7
‑
二甲基
‑
2,7
‑
辛二烯
‑1‑
基(2l)、3,7
‑
二甲基
‑7‑
羟基
‑
2,5
‑
辛二烯基(2m)、3,7
‑
二甲基
‑5‑
氧代
‑
2,6
‑
辛二烯基(2n)、5
‑
甲基
‑2‑
(1
‑
甲基乙基)环己基(2o)、7
‑
羟基
‑
3,7
‑
二甲基辛
‑2‑
烯
‑1‑
基(2p)、6,7
‑
二羟基
‑
3,7
‑
二甲基辛
‑2‑
烯
‑1‑
基(2q)、(2,6,6
‑
三甲基环己
‑2‑
烯
‑1‑
基)甲基(2r)、3
‑
乙酰基
‑2‑
羟基
‑5‑
(丙
‑1‑
烯
‑2‑
基)环戊基(2s)、5
‑
甲基
‑2‑
(丙
‑1‑
烯
‑2‑
基)环己基(2t);以下代表中的C15类异戊二烯链:3,7,11
‑
三甲基十二烷基(六氢法呢基)(3a)、(2E,6E)
‑
3,7,11
‑
三甲基
‑
2,6,10
‑
十二碳三烯
‑1‑
基(法呢基)(3b)、7
‑
羟基
‑
3,7,11
‑
三甲基
‑
2,10
‑
十二碳二烯
‑1‑
基(3c)、3
‑
甲基
‑6‑
[5
‑
(2
‑
甲基
‑1‑
丙烯
‑1‑
基)
‑3‑
呋喃基]
‑2‑
己烯
‑1‑
基(3d)、(2
‑
羟基
‑
2,5,5,8a
‑
四甲基
‑
十氢化萘
‑1‑
基)甲基(3e)、5
‑
[2,2
‑
二甲基
‑3‑
(丙
‑1‑
烯
‑2‑
基)环丁基]
‑3‑
甲基戊
‑2‑
烯
‑1‑
基(3f)、6
‑
(5
‑
羟基
‑6‑
甲基庚
‑
1,6
‑
二烯
‑2‑
基)
‑3‑
甲基环己
‑2‑
烯
‑1‑
基(3g)、3,7,11
‑
三甲基
‑9‑
氧代十二碳
‑
2,6,10
‑
三烯
‑1‑
基(3h);以下代表中的C20类异戊二烯链:3,7,11,15
‑
四甲基十六烷基(植烷基)(4a)、(2E,6E,10E)
‑
3,7,11,15
‑
四甲基十六
‑
2,6,10,14
‑
四烯
‑1‑
基(香叶基香叶基)(4b);C1至C25直链或支链的烷基链;以下代表中的(环)烷基链:1,2,2
‑
三甲基环戊基(5a)、羟甲基(6a)、2
‑
羟乙基(6b)、6
‑
羟基庚基(6c)、8
‑
羟基壬基(6d)、12
‑
羟基十三烷基(6e)、2
‑
羟基十三烷基(6f)、2,12
‑
二羟基十三烷基(6g)、2
‑
羟基十五烷基(6h)、14
‑
羟基十五烷基(6i)、16
‑
羟基十七烷基(6j)、10
‑
甲氧基十一烷基(6k)、12
‑
甲氧基十三烷基(6l)、2
‑
(乙酰氧基)十五烷基(6m)、2
‑
(乙酰氧基)
‑
13
‑
羟基十三烷基(6n)、2
‑
(乙酰氧基)
‑
12
‑
羟基十三烷基(6o)、2,12
‑
双(乙酰氧基)十三烷基(6p)、2
‑
(乙酰氧基)十三烷基(6q)、四氢
‑6‑
甲基
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基)甲基(7a)、1,2
‑
二氧代丙基(8a)、1
‑
氧代戊基(8b)、3
‑
氧代戊基(8c)、2
‑
氧代戊基(8d)、4
‑
甲基
‑1‑
氧代戊基(8e)、2
‑
氧代庚基(8f)、6
‑
甲基
‑5‑
氧代庚
‑2‑
基(8g)、2
‑
氧代壬基(8h)、14
‑
氧代十五烷基(8i)、2
‑
氧代十三烷基(8j)、1
‑
羟基
‑2‑
氧代丙基(9a)、13
‑
羟基
‑2‑
氧代十三烷基(9b);以下代表中的(取代的)烯基链:乙烯基(10a)、1
‑
丙烯基(10b)、1
‑
甲基乙烯基(10c)、1
‑
甲基
‑1‑
丙烯
‑1‑
基(10d)、十三碳
‑8‑
烯
‑1‑
基(10e)、8
‑
十五碳烯
‑1‑
基(10f)、8
‑
十七碳烯
‑1‑
基(10g)、10
‑
十七碳烯
‑1‑
基(10h)、十九碳
‑
14
‑
烯
‑1‑
基(10i)、10
‑
(乙酰氧基)
‑8‑
十五碳烯基(11a)、1
‑
羟基亚甲基
‑2‑
氧代丙基(12a);或以下代表中的(取代的)多烯基链:十五碳
‑
8,11
‑
二烯
‑1‑
基(13a)、十五碳
‑
8,11,14
‑
三烯
‑1‑
基(13b)、8,11
‑
十七碳二烯
‑1‑
基(13c)、3
‑
氧代己
‑1‑
烯
‑2‑
基(14a)、1
‑
氧代
‑
2,4
‑
辛二烯
‑1‑
基(14b)、4,6
‑
二羟基
‑6‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
1,4
‑
环己二烯
‑1‑
基(14c)、(6
‑
甲基
‑4‑
氧代
‑
4H
‑
吡喃
‑2‑
基)甲基(14d);并且R4为OH;OCH3;O
‑
糖苷;C
‑
糖苷;酰化的O
‑
糖苷;酰化的C
‑
糖苷;硫酸化的O
‑
糖苷;硫酸化的C
‑
糖苷;卤素;伯醇、仲醇或叔醇;酮;酯;伯胺、仲胺或叔胺;伯酰胺或仲酰胺;氰基;硝基;
磺酸酯;硫酸酯;以下代表中的C5类异戊二烯链:3
‑
甲基丁基(1a)、4
‑
羟基
‑3‑
甲基丁基(1b)、3
‑
羟基
‑3‑
甲基丁基(1c)、2
‑
羟基
‑3‑
甲基丁基(1d)、(3,3
‑
二甲基
‑2‑
环氧乙烷基)甲基(环氧基异戊二烯基)(1e)、2,3
‑
二羟基
‑3‑
甲基丁基(1f)、3
‑
甲基
‑2‑
氧代丁基(1g)、3
‑
甲基
‑2‑
丁烯
‑1‑
基(3,3
‑
二甲基烯丙基)(1h)、1,1
‑
二甲基
‑2‑
丙烯
‑1‑
基(1,1
‑
二甲基烯丙基)(1i)、3
‑
甲基
‑1‑
丁烯
‑1‑
基(1j)、4
‑
羟基
‑3‑
甲基
‑2‑
丁烯
‑1‑
基(1k)、1
‑
羟基
‑3‑
甲基
‑2‑
丁烯
‑1‑
基(1l)、3
‑
羟基
‑3‑
甲基
‑1‑
丁烯基(1m)、4
‑
羟基
‑3‑
甲基丁
‑1‑
烯
‑1‑
基(1n)、2
‑
羟基
‑3‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑1‑
基(1o)、3
‑
甲基
‑
1,3
‑
丁二烯基(1p);以下代表中的C10类异戊二烯链:3,7
‑
二甲基辛基(四氢香叶基)(2a)、8
‑
羟基
‑
3,7
‑
二甲基辛基(2b)、3,7
‑
二甲基辛
‑6‑
烯
‑1‑
基(香茅基)(2c)、6,7
‑
二羟基
‑
3,7
‑
二甲基
‑
辛
‑2‑
烯基(2d)、[3
‑
甲基
‑3‑
(4
‑
甲基
‑3‑
戊烯
‑1‑
基)
‑2‑
环氧乙烷基]甲基(香叶基2,3
‑
环氧化物)(2e)、5
‑
羟基
‑5‑
甲基
‑2‑
(1
‑
甲基乙烯基)己基(2f)、3
‑
甲基
‑6‑
(1
‑
甲基乙烯基)
‑2‑
环己烯
‑1‑
基(2g)、(2E)
‑
3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯
‑1‑
基(香叶基)(2h)、(2Z)
‑
3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯
‑1‑
基(橙花基)(2i)、5
‑
甲基
‑2‑
(1
‑
甲基乙烯基)
‑4‑
己烯
‑1‑
基(熏衣草基)(2j)、5
‑
羟基
‑
3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯基(2k)、6
‑
羟基
‑
3,7
‑
二甲基
‑
2,7
‑
辛二烯
‑1‑
基(2l)、3,7
‑
二甲基
‑7‑
羟基
‑
2,5
‑
辛二烯基(2m)、3,7
‑
二甲基
‑5‑
氧代
‑
2,6
‑
辛二烯基(2n)、5
‑
甲基
‑2‑
(1
‑
甲基乙基)环己基(2o)、7
‑
羟基
‑
3,7
‑
二甲基辛
‑2‑
烯
‑1‑
基(2p)、6,7
‑
二羟基
‑
3,7
‑
二甲基辛
‑2‑
烯
‑1‑
基(2q)、(2,6,6
‑
三甲基环己
‑2‑
烯
‑1‑
基)甲基(2r)、3
‑
乙酰基
‑2‑
羟基
‑5‑
(丙
‑1‑
烯
‑2‑
基)环戊基(2s)、5
‑
甲基
‑2‑
(丙
‑1‑
烯
‑2‑
基)环己基(2t);以下代表中的C15类异戊二烯链:3,7,11
‑
三甲基十二烷基(六氢法呢基)(3a)、(2E,6E)
‑
3,7,11
‑
三甲基
‑
2,6,10
‑
十二碳三烯
‑1‑
基(法呢基)(3b)、7
‑
羟基
‑
3,7,11
‑
三甲基
‑
2,10
‑
十二碳二烯
‑1‑
基(3c)、3
‑
甲基
‑6‑
[5
‑
(2
‑
甲基
‑1‑
丙烯
‑1‑
基)
‑3‑
呋喃基]
‑2‑
己烯
‑1‑
基(3d)、(2
‑
羟基
‑
2,5,5,8a
‑
四甲基
‑
十氢化萘
‑1‑
基)甲基(3e)、5
‑
[2,2
‑
二甲基
‑3‑
(丙
‑1‑
烯
‑2‑
基)环丁基]
‑3‑
甲基戊
‑2‑
烯
‑1‑
基(3f)、6
‑
(5
‑
羟基
‑6‑
甲基庚
‑
1,6
‑
二烯
‑2‑
基)
‑3‑
甲基环己
‑2‑
烯
‑1‑
基(3g)、3,7,11
‑
三甲基
‑9‑
氧代十二碳
‑
2,6,10
‑
三烯
‑1‑
基(3h);以下代表中的C20类异戊二烯链:3,7,11,15
‑
四甲基十六烷基(植烷基)(4a)、(2E,6E,10E)
‑
3,7,11,15
‑
四甲基十六
‑
2,6,10,14
‑
四烯
‑1‑
基(香叶基香叶基)(4b);C1至C25直链或支链的烷基链;以下代表中的(环)烷基链:1,2,2
‑
三甲基环戊基(5a)、羟甲基(6a)、2
‑
羟乙基(6b)、6
‑
羟基庚基(6c)、8
‑
羟基壬基(6d)、12
‑
羟基十三烷基(6e)、2
‑
羟基十三烷基(6f)、2,12
‑
二羟基十三烷基(6g)、2
‑
羟基十五烷基(6h)、14
‑
羟基十五烷基(6i)、16
‑
羟基十七烷基(6j)、10
‑
甲氧基十一烷基(6k)、12
‑
甲氧基十三烷基(6l)、2
‑
(乙酰氧基)十五烷基(6m)、2
‑
(乙酰氧基)
‑
13
‑
羟基十三烷基(6n)、2
‑
(乙酰氧基)
‑
12
‑
羟基十三烷基(6o)、2,12
‑
双(乙酰氧基)十三烷基(6p)、2
‑
(乙酰氧基)十三烷基(6q)、四氢
‑6‑
甲基
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基)甲基(7a)、1,2
‑
二氧代丙基(8a)、1
‑
氧代戊基(8b)、3
‑
氧代戊基(8c)、2
‑
氧代戊基(8d)、4
‑
甲基
‑1‑
氧代戊基(8e)、2
‑
氧代庚基(8f)、6
‑
甲基
‑5‑
氧代庚
‑2‑
基(8g)、2
‑
氧代壬基(8h)、14
‑
氧代十五烷基(8i)、2
‑
氧代十三烷基(8j)、1
‑
羟基
‑2‑
氧代丙基(9a)、13
‑
羟基
‑2‑
氧代十三烷基(9b);以下代表中的(取代的)烯基链:乙烯基(10a)、1
‑
丙烯基(10b)、1
‑
甲基乙烯基(10c)、1
‑
甲基
‑1‑
丙烯
‑1‑
基(10d)、十三碳
‑8‑
烯
‑1‑
基(10e)、8
‑
十五碳烯
‑1‑
基(10f)、8
‑
十七碳烯
‑1‑
基(10g)、10
‑
十七碳烯
‑1‑
基(10h)、十九碳
‑
14
‑
烯
‑1‑
基(10i)、10
‑
(乙酰氧基)
‑8‑
十五碳烯基(11a)、1
‑
羟基亚甲基
‑2‑
氧代丙基(12a);或以下代表中的(取代的)多烯基链:十五碳
‑
8,11
‑
二烯
‑1‑
基(13a)、十五碳
‑
8,11,14
‑
三烯
‑1‑
基(13b)、8,11
‑
十七碳二烯
‑1‑
基
(13c)、3
‑
氧代己
‑1‑
烯
‑2‑
基(14a)、1
‑
氧代
‑
2,4
‑
辛二烯
‑1‑
基(14b)、4,6
‑
二羟基
‑6‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
1,4
‑
环己二烯
‑1‑
基(14c)、(6
‑
甲基
‑4‑
氧代
‑
4H
‑
吡喃
‑2‑
基)甲基(14d);任选地,OCH3基团可以与相邻的OH基团环化以形成亚甲基二氧基桥。4.根据权利要求1至3中任一项所述的具有通式(I)的化合物,所述化合物用于活化AMPK,其中R1和R3各自独立地为OH;OCH3;O
‑
酰基、O
‑
糖苷;酰化的O
‑
糖苷;硫酸化的O
‑
糖苷;硫酸酯;R2为以下代表中的C5类异戊二烯链:3
‑
甲基丁基(1a)、4
‑
羟基
‑3‑
甲基丁基(1b)、3
‑
羟基
‑3‑
甲基丁基(1c)、2
‑
羟基
‑3‑
甲基丁基(1d)、(3,3
‑
二甲基
‑2‑
环氧乙烷基)甲基(环氧基异戊二烯基)(1e)、2,3
‑
二羟基
‑3‑
甲基丁基(1f)、3
‑
甲基
‑2‑
氧代丁基(1g)、3
‑
甲基
‑2‑
丁烯
‑1‑
基(3,3
‑
二甲基烯丙基)(1h)、1,1
‑
二甲基
‑2‑
丙烯
‑1‑
基(1,1
‑
二甲基烯丙基)(1i)、3
‑
甲基
‑1‑
丁烯
‑1‑
基(1j)、4
‑
羟基
‑3‑
甲基
‑2‑
丁烯
‑1‑
基(1k)、1
‑
羟基
‑3‑
甲基
‑2‑
丁烯
‑1‑
基(1l)、3
‑
羟基
‑3‑
甲基
‑1‑
丁烯基(1m)、4
‑
羟基
‑3‑
甲基丁
‑1‑
烯
‑1‑
基(1n)、2
‑
羟基
‑3‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑1‑
基(1o)、3
‑
甲基
‑
1,3
‑
丁二烯基(1p);以下代表中的C10类异戊二烯链:3,7
...
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