包含塞来昔布及曲马多的药剂学组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含塞来昔布及曲马多的药剂学组合物。本发明专利技术的特征在于，尽管将两种不同的活性成分以单一剂型而剂型化，但通过新处方使各种药物的释放模式被设计为最优于各种药物针对疼痛的协同效果的表现。物针对疼痛的协同效果的表现。物针对疼痛的协同效果的表现。

【技术实现步骤摘要】
包含塞来昔布及曲马多的药剂学组合物
[0001]本申请是申请日为2016年06月29日，申请号为201680041339.3，专利技术名称为“包含塞来昔布及曲马多的药剂学组合物”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及包含已知为选择性COX
‑
2抑制剂的塞来昔布和作为阿片类镇痛剂的曲马多的药剂学组合物。

技术介绍

[0003][疼痛][0004]根据国际疼痛研究协会(International Association for the Study of Pain)的定义，疼痛是指实际或潜在的组织损伤引起的令人不快的感觉和情绪上的感受。疼痛的原因大可分为因身体组织或耐性组织的损伤或炎症而引起的感知情况，以及神经受损后产生的神经病症性情况。其中，所报告的感知情况的发病机理如下。
[0005]当组织被损伤时，损伤刺激(stimulus)本身通过使有髓鞘(A
‑
delta)及C
‑
伤害性感受器(C
‑
nociceptor)兴奋，以传递痛觉。随后，从受损的组织细胞及末梢神经的末端等游离出缓激肽(bradykinin)、5
‑
羟色胺(serotonin)、K+、H+及P物质(substance P)等。在这个过程中，在受损部位的末梢伤害性感受器产生敏化(sensitization)，使阈值降低，并创建多发性兴奋，这种痛觉信息通过痛觉神经传送到脊髓，并且其上升到脊髓的上部并被处理，从而可引发感知疼痛的痛症。并且，当组织受到损伤时，细胞膜被破坏并活性化磷脂酶A(phospholipase A)，则生成花生四烯酸(arachidonic acid)，这可通过环氧酶(cyclooxygenase，COX)路径合成前列腺素(prostaglandin)，此前列腺素使末梢伤害性感受器敏化，以引发疼痛(有关疼痛的机理的研究，BioWave Vol.8No.3 2006)。
[0006][疼痛相关药剂][0007]对于疼痛利用镇痛剂来降低其强度，有时由于慢性疼痛可引起抑郁症，因而时而并用抗抑郁剂。代表性的镇痛剂有作为阿片性镇痛剂的阿片类镇痛剂(opioid analgesic)和作为非阿片性镇痛剂的非甾体抗炎药(non
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steroidal anti
‑
inflammatory drug，NSAID)。
[0008]阿片类镇痛剂作为阿片类化合物，已知通过与阿片受体(opioid receptor)结合阻断P物质或谷氨酸(glutamate)等的神经递质的分泌，以抑制痛觉信号传递至大脑，从而具有强力的抑制疼痛作用。但是，最近随着有关长期服用阿片类镇痛剂而导致的药物中毒、骨折风险、心机梗塞及性功能障碍等的副作用的报告，减少其服用量的必要性已成为一个问题。
[0009]已知非甾体抗炎药是通过抑制环氧酶来阻碍前列腺素的合成，从而进行消炎作用即抑制疼痛作用。最初，使用了布洛芬、双氯芬酸或萘普生等，但随着报道出其还抑制COX
‑
1，从而有可能引发胃肠道疾病的问题，之后作为COX
‑
2选择性抑制剂的塞来昔布等备受瞩目。但是，由于这仅仅是借助消炎作用来间接抑制疼痛，其阵痛效果不如上述阿片类镇痛
剂。
[0010][塞来昔布及曲马多的联合用药][0011]作为可增加COX
‑
2选择性抑制剂的阵痛效果的代替方案，韩国授权专利公报第10
‑
0444195关注了基于COX
‑
2选择性抑制剂与阿片类镇痛剂的联合用药的协同效果。根据该文献，对与COX
‑
2选择性抑制剂和阿片类镇痛剂有关的等效剂量替代模型(equieffective dose substitution model)及曲线回归进行分析的结果，当组合COX
‑
2抑制剂与阿片类镇痛剂时，出现了意想不到的阵痛活性的增加，因此与对相同的疼痛独立使用两种药剂的情况相比，可减少其服用量，从而预计可减轻各药剂引起的副作用的种类及程度。
[0012]韩国公开专利公报第10
‑
2012
‑
0089287号关注了曲马多和塞来昔布在解决大剂量及反复使用阿片类镇痛剂的副作用的协同效果。根据该文献，曲马多和塞来昔布的组合在治疗严重疼痛至剧烈疼痛，尤其在具有炎性要素的疼痛方面是有效的，具体地，指出对坐骨神经痛(sciatica)、五十肩(frozen shoulder)或中枢敏化[central sensitization，例如，中枢性疼痛综合症(central pain syndrome)]等的仅靠单纯的单一药剂其效果不充分的疾病、症状或相关疼痛有用。
[0013][塞来昔布及曲马多各自的制剂化时的特征][0014]塞来昔布是由下式[式1]表示的化合物，其化学式为4
‑
[5
‑
(4
‑
甲基苯基)
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯磺酰胺(4
‑
[5
‑
(4
‑
methylphenyl)
‑3‑
(trifluoromethyl)
‑
1H
‑
pyrazol
‑1‑
yl]benzenesulfona mide)。
[0015][式1][0016][0017]塞来昔布作为难溶性药物，其具有难以制剂化的特征。为提高塞来昔布的生物体利用率，在韩国授权专利公报第10
‑
0501034号中试图了粒子的微粒化，在韩国授权专利公报第10
‑
1455901号中，利用了作为表面活性剂(所谓的增溶剂)的泊洛沙姆，在韩国授权专利公报第10
‑
1237646号中，利用了将水溶性高分子和表面活性剂修饰于塞来昔布的粒子表面的固态分散体技术。
[0018]曲马多(tramadol)是由下式[式2]表示的化合物，其化学式为2
‑
[(二甲基氨基)甲基]‑1‑
(3
‑
甲氧基苯基)环己醇(2
‑
[(dimethylamino)methyl]‑1‑
(3
‑
methoxyphenyl)cyclohexanol)。
[0019][式2][0020][0021]曲马多作为水溶性药物，主要用于慢性疼痛，因此为提高服用的便利性，将其制剂成缓释型是有效的。为了将曲马多制剂化为缓释型，在韩国授权专利公报第10
‑
1455741号中，通过与水接触形成水凝胶来添加可控制药物有效成分的释放的凝胶形成物质，例如，羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等的纤维素衍生物或羧乙烯聚合物。

技术实现思路

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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药剂学组合物，包含第一区域以及第二区域，上述第一区域包含塞来昔布，上述第二区域包含曲马多，其中，第二区域包含非水溶性高分子及蜡类似脂质。2.根据权利要求1所述的药剂学组合物，其中，第一区域包含选自水溶性高分子、表面活性剂及糖类中的一种以上。3.根据权利要求2所述的药剂学组合物，其中，水溶性高分子为选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物中的一种以上。4.根据权利要求2所述的药剂学组合物，其中，表面活性剂包含选自聚氧甘油酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、甘油基脂肪酸酯、脂肪酸聚乙二醇甘油酯、二乙二醇单乙醚及蔗糖脂肪酸酯中的一种以上。5.根据权利要求2所述的药剂学组合物，其中，相对于第一区域的总重量，包含0.1～20重量百分...

【专利技术属性】
技术研发人员：金正铸，李东民，金善庚，
申请(专利权)人：株式会社柳英制药，
类型：发明
国别省市：