头孢维星衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种头孢维星衍生物的制备方法，包括以下步骤:(1)、羟基保护；(2)、还原/取代：还原的步骤为：所得的2,3

【技术实现步骤摘要】
头孢维星衍生物的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种头孢维星衍生物的制备方法，属于有机合成领域。

技术介绍

[0002]头孢维星于1994年由SmithKline Beecham公司首次合成成功，但生产成本较高，后来由辉瑞开发成宠物专用药，于2006年首次在欧盟允许用于猫、狗的皮肤感染治疗,直到2008年美国才允许用于猫、狗的皮肤和软组织感染治疗,目前在我国尚未上市。
[0003]头孢维星钠是目前使用的新型的第三代头孢菌素类动物专用抗生素，其结构特点是在头孢菌素母核C
‑
位通过C
‑
C键链接了四氢呋喃杂环，从而赋予了该产品广谱的抗菌活性和对β
‑
内酰胺酶稳定的特点。头孢维星钠作为抗菌剂具有抗菌谱广，在犬、猫体内具有吸收快、消除缓慢、生物利用度高、安全性好、治疗指数高等优点，是人畜(犬、猫)理想的长效抗生素，目前在兽医临床上已显示出特有的应用前景。如何进一步提高其抗菌活性，避免产生耐药性成为我们急需要研究的问题。
[0004]研究表明，合成的铁载体
‑
药物耦合物在规避常见抗生素耐药机制，如外膜通透性障碍、相关酶的失活、外排机制等方面是有效的。到目前为止，已有多篇文献报道了关于带有能结合Fe
3+
的侧链的β
‑
内酰胺类抗生素以及铁载体
‑
β
‑
内酰胺类抗生素耦合物；合成的带有β
‑
内酰胺类抗生素的耦合物具有抗菌活性。当它们通过细菌细胞被摄取后，铁载体
‑
β
‑
内酰胺类抗生素耦合物结合到位于外周胞质的青霉素结合蛋白上，进而抑制了革兰氏阴性菌的生长。为此，我们希望能合成头孢维星的铁载体耦合物。
[0005]CN 111620893 A公开了C
‑
3位四氢呋喃取代的头孢菌素
‑
铁载体耦合物及其制备方法和应用，本专利技术提供了另一种C
‑
3位四氢呋喃取代的头孢菌素
‑
铁载体耦合物及其制备方法。

技术实现思路

[0006]针对上述问题，本专利技术的目的在于提供一种头孢维星衍生物的制备方法，制作方法简单。
[0007]为了实现上述第一目的，本专利技术的技术方案为：一种头孢维星衍生物的制备方法，包括以下步骤:
[0008](1)、羟基保护：2,3
‑
二羟基苯甲醛与氯甲基甲醚((MOMOCl))反应，得到2,3
‑
二(甲氧基甲氧基)苯甲醛(中间体1)；
[0009](2)、还原/取代：还原的步骤为：所得的2,3
‑
二(甲氧基甲氧基)苯甲醛与硼氢化钠反应，得到对应的2,3
‑
二(甲氧基甲氧基)苯甲醇(中间体2)；
[0010]或取代步骤为：所得的2,3
‑
二(甲氧基甲氧基)苯甲醛与RMgBr反应得到2,3
‑
二(甲氧基甲氧基)苯甲醇的羟基碳取代产物(中间体2)
[0011](3)、Mitsunobu反应：所得的中间体2与N
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺反应，得到中间体3；
[0012](4)、肼解：所得的中间体3与水合肼反应，得到中间体4；
[0013](5)、缩合：所得的中间体4与2
‑
氧代
‑2‑
(2
‑
(三丁基氨基)噻唑
‑4‑
基)乙酸反应，得到中间体5，
[0014](6)、酰胺化：所得的中间体5与(6R，7R)
‑7‑
氨基
‑8‑
氧代
‑3‑
((S)
‑
四氢呋喃
‑2‑
基)
‑5‑
噻
‑1‑
氮杂双环[4.2.0]辛
‑2‑
烯
‑2‑
羧酸酯反应，得到中间体6，
[0015](7)、脱保护：所得的中间体6与保险粉反应，得到(6R，7R)
‑7‑
((Z)
‑2‑
(((2,3
‑
双(甲氧基甲氧基)苄基)氧基)亚氨基)
‑2‑
(2
‑
(三基氨基)噻唑
‑4‑
基)乙酰氨基)
‑8‑
氧代
‑3‑
((S)
‑
四氢呋喃
‑2‑
基)
‑5‑
噻
‑1‑
氮杂双环[4.2.0]辛
‑2‑
烯
‑2‑
羧酸及其衍生物(中间体7)；
[0016](8)、脱保护：所得的中间体7和三乙基硅烷反应脱去MOMO保护基，得到头孢维星衍生物。
[0017]上述方案中：步骤(1)中，将2,3
‑
二羟基苯甲醛及其醛基碳取代衍生物溶解于有机溶剂中，冰水浴下加入碳酸钾，控制温度0℃左右，随后缓慢滴加氯甲基甲醚；滴加完成后，将反应升温至室温并继续搅拌反应至反应完全；抽滤除去不溶物，并使用丙酮洗涤；所得滤液真空除去大部分丙酮溶剂后加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在真空中浓缩，残留物经石油醚/乙酸乙酯在硅胶柱上层析纯化，得到中间体1。2,3
‑
二羟基苯甲醛的物质的量与有机溶剂(丙酮)的体积之比为1mmol:3.75ml。
[0018]上述方案中：所述2,3
‑
二羟基苯甲醛、氯甲基甲醚和碳酸钾的物质的量的比为1：3：10。
[0019]上述方案中：步骤(2)中，还原的步骤为：将中间体1溶解于甲醇中并冷却至0℃，然后分批加入硼氢化钠，随后将反应升温至室温，待反应完成后，减压除去绝大部分甲醇溶剂，残留物中加入水和乙酸乙酯，萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩得中间体2，所述中间1和硼氢化钠的物质的量的比为1：3；
[0020]取代的步骤为：
[0021]将中间体1溶于THF溶液在氮气气氛下冷却至零下20℃，然后滴加RMgBr的THF溶液使反应混合物保持在10℃以下，加入之后，将混合物加热至室温，搅拌反应，然后用饱和NH4Cl水溶液缓慢加入使混合物淬灭；溶液用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。以石油谜/乙酸乙酯＝10/1为洗脱液，采用硅胶柱层析纯化，得到取代的中间体2，所述R为乙基、甲基、苄基、环己基、苯基中的一种。
[0022]上述方案中：步骤(3)中，将中间体2溶解于四氢呋喃和二甲亚砜的混合溶剂中，依次加入N
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺和三苯基膦，随后在冰水浴下控制温度0℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯，加完后，将所得混合物升温至35℃并搅拌反应，待反应完成后加入饱和食盐水溶液进行淬灭，经过后处理得到中间体3；
[0023]中间体2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种头孢维星衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤:(1)、羟基保护：2,3
‑
二羟基苯甲醛与氯甲基甲醚((MOMOCl))反应，得到2,3
‑
二(甲氧基甲氧基)苯甲醛(中间体1)；(2)、还原/取代：还原的步骤为：所得的2,3
‑
二(甲氧基甲氧基)苯甲醛与硼氢化钠反应，得到对应的2,3
‑
二(甲氧基甲氧基)苯甲醇(中间体2)；或取代步骤为：所得的2,3
‑
二(甲氧基甲氧基)苯甲醛与RMgBr反应得到2,3
‑
二(甲氧基甲氧基)苯甲醇的羟基碳取代产物(中间体2)(3)、Mitsunobu反应：所得的中间体2与N
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺反应，得到中间体3；(4)、肼解：所得的中间体3与水合肼反应，得到中间体4；(5)、缩合：所得的中间体4与2
‑
氧代
‑2‑
(2
‑
(三丁基氨基)噻唑
‑4‑
基)乙酸反应，得到中间体5，(6)、酰胺化：所得的中间体5与(6R，7R)
‑7‑
氨基
‑8‑
氧代
‑3‑
((S)
‑
四氢呋喃
‑2‑
基)
‑5‑
噻
‑1‑
氮杂双环[4.2.0]辛
‑2‑
烯
‑2‑
羧酸酯反应，得到中间体6，(7)、脱保护：所得的中间体6与保险粉反应，得到(6R，7R)
‑7‑
((Z)
‑2‑
(((2,3
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双(甲氧基甲氧基)苄基)氧基)亚氨基)
‑2‑
(2
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(三基氨基)噻唑
‑4‑
基)乙酰氨基)
‑8‑
氧代
‑3‑
((S)
‑
四氢呋喃
‑2‑
基)
‑5‑
噻
‑1‑
氮杂双环[4.2.0]辛
‑2‑
烯
‑2‑
羧酸及其衍生物(中间体7)；(8)、脱保护：所得的中间体7和三乙基硅烷反应脱去MOMO保护基，得到头孢维星衍生物。2.根据权利要求1所述头孢维星衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，将2,3
‑
二羟基苯甲醛溶解于有机溶剂中，冰水浴下加入碳酸钾，控制温度0℃左右，随后缓慢滴加氯甲基甲醚；滴加完成后，将反应升温至室温并继续搅拌反应至反应完全；抽滤除去不溶物，并使用丙酮洗涤；所得滤液真空除去大部分丙酮溶剂后加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在真空中浓缩，残留物经石油醚/乙酸乙酯在硅胶柱上层析纯化，得到中间体1。3.根据权利要求2所述头孢维星衍生物的制备方法，其特征在于：所述2,3
‑
二羟基苯甲醛、氯甲基甲醚和碳酸钾的物质的量的比为1：3：10。4.根据权利要求2所述头孢维星衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，还原的步骤为：将中间体1溶解于甲醇中并冷却至0℃，然后分批加入硼氢化钠，随后将反应升温至室温，待反应完成后，减压除去绝大部分甲醇溶剂，残留物中加入水和乙酸乙酯，萃取，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩得中间体2，所述中间1和硼氢化钠的物质的量的比为1：3；取代的步骤为：将中间体1溶于THF溶液在氮气气氛下冷却至零下20℃，然后滴加RMgBr的...

【专利技术属性】
技术研发人员：李舒涛，孙振华，王波，
申请(专利权)人：重庆汉佩生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：