一种Verdinexor(KPT-335)及其盐酸盐的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种Verdinexor(KPT

【技术实现步骤摘要】
一种Verdinexor(KPT
‑
335)及其盐酸盐的合成方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种Verdinexor(KPT
‑
335)及其盐酸盐的合成方法。

技术介绍

[0002]Verdinexor(KPT
‑
335)化学名称为(Z)
‑
3(3
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)
‑
N'
‑
(吡啶
‑2‑
基)丙烯酰肼。
[0003]Verdinexor(KPT
‑
335)是一种有效的核输出选择性抑制剂。核输出(SINE)主要由输出蛋白1(XPO1)介导，可介导特异性蛋白运出核外，在调控增殖和细胞周期方面扮演重要角色。
[0004]Verdinexor(KPT
‑
335)是一种有效的SINE选择性抑制剂,可作为抗病毒药。在接种流感A和B病毒的A549细胞中，verdinexor可有效抑制流感A和B病毒株的复制。Verdinexor(1M)可导致核中vRNP的积累，并可改变病毒NS1的定位。并且，verdinexor可提高56.6倍的核中反义vRNA，并可显著降低胞质中的反义vRNA，表明verdinexor可阻断vRNP的核外运。在293T细胞中，verdinexor可抑制XPO1
‑
NEP结合。
[0005]在感染流感病毒A的小鼠中,verdinexor可显著降低肺部流感病毒A的滴度。Verdinexor也可降低促炎细胞因子肿瘤坏死因子α\白介素6\白介素1β和γ干扰素的表达.在感染致死剂量的小鼠中，verdinexor可抑制病毒的呼吸道侵入和病毒在肺部的传播。在有B和T细胞淋巴瘤的伴侣犬中,verdinexor具有有效的细胞毒性活性。
[0006]目前，WO 2013/019548 Al公开了Verdinexor(KPT
‑
335)合成方法主要是由1
‑
丙基磷酸环酐促进(Z)
‑3‑
(3
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)丙烯酸与2
‑
肼吡啶发生酰化反应。不足之处为：反应产率较低(只有29％)，条件苛刻，反应过程中容易产生杂质，纯化困难，不利于大规模生产。

技术实现思路

[0007]针对现有技术问题，本专利技术的第一目的在于提供一种Verdinexor(KPT
‑
335)的合成方法，第二目的在于提供Verdinexor(KPT
‑
335)盐酸盐的合成方法，反应时间短、效率高，产品的收率和纯度较高，反应条件温和，对设备无腐蚀性，适用于工业化生产。
[0008]为实现以上第一目的，本专利技术通过以下技术方案予以实现：一种Verdinexor(KPT
‑
335)的合成方法，其特征在于：将(Z)
‑3‑
(3
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)丙烯酸与2
‑
肼吡啶在1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐作用下于乙酸乙酯/乙腈混合溶液中发生酰化反应，得到(Z)
‑
3(3
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)
‑
N'
‑
(吡啶
‑2‑
基)丙烯酰肼(Verdinexor)，其反应式如下所示：
[0009][0010]上述方案中：乙酸乙酯:乙腈的体积比为16
‑
18:11
‑
13，反应温度为0℃左右；
[0011]按摩尔比计算，(Z)
‑3‑
(3
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)丙烯酸:2
‑
肼吡啶:1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐为1:1.05
‑
1.2:1.4
‑
1.6。
[0012]具体操作过程为：将(Z)
‑3‑
(3
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)丙烯酸溶解于乙酸乙酯/乙腈混合溶液中，加入2
‑
肼吡啶，并冷却至0℃，在该温度下加入1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，搅拌反应至反应结束后，加入水，室温下搅拌，分液收集有机相，用饱和NaHCO3水溶液和水分别洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除溶剂，用正己烷/乙酸乙酯重结晶，过滤产物，真空(
‑
0.1MPa)干燥得到白色固体。
[0013]本专利技术通过对该步骤的优化，采用正己烷乙酸乙酯作为混合溶剂，可实现在0℃下反应，相比较于
‑
40℃，操作更容易，能耗更低，反应条件温和。同时，将有机溶剂换成乙酸乙酯/乙腈混合容易，整个反应过程下来收率能达到86％。
[0014]本专利技术的第二目的是这样实现的：一种Verdinexor(KPT
‑
335)盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0015](1)丙炔酸甲酯和碘化钠在醋酸存在下进行加成反应，得到(Z)
‑3‑
碘代丙烯酸甲酯，其反应式如下所示：
[0016][0017](2)3,5
‑
双三氟甲基苯腈和硫氢化钠在氯化镁作用下反应，得到3,5
‑
二(三氟甲基)硫代苯甲酰胺，其反应式如下所示：
[0018][0019](3)3,5
‑
二(三氟甲基)硫代苯甲酰胺与水合肼、甲酸进行环化反应，得到3
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑，其环化反本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种Verdinexor(KPT
‑
335)的合成方法，其特征在于：将(Z)
‑3‑
(3
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)丙烯酸与2
‑
肼吡啶在1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐作用下于乙酸乙酯/乙腈混合溶液中发生酰化反应，得到(Z)
‑
3(3
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)
‑
N'
‑
(吡啶
‑2‑
基)丙烯酰肼(Verdinexor)，其反应式如下所示：2.根据权利要求1所述Verdinexor(KPT
‑
335)的合成方法，其特征在于：乙酸乙酯:乙腈的体积比为16
‑
18:11
‑
13，反应温度为0℃左右；按摩尔比计算，(Z)
‑3‑
(3
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)丙烯酸:2
‑
肼吡啶:1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐为1:1.05
‑
1.2:1.4
‑
1.6。3.根据权利要求1或2所述Verdinexor(KPT
‑
335)的合成方法，其特征在于：具体操作过程为：将(Z)
‑3‑
(3
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)丙烯酸溶解于乙酸乙酯/乙腈混合溶液中，加入2
‑
肼吡啶，并冷却至0℃，在该温度下加入1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，搅拌反应至反应结束后，加入水，室温下搅拌，分液，收集有机相，用饱和NaHCO3水溶液和水分别洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除溶剂，用正己烷/乙酸乙酯混合液重结晶，过滤产物，真空干燥得到白色固体。4.一种Verdinexor(KPT
‑
335)盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)丙炔酸甲酯和碘化钠在醋酸存在下进行加成反应，得到(Z)
‑3‑
碘代丙烯酸甲酯，其反应式如下所示：(2)3,5
‑
双三氟甲基苯腈和硫氢化钠在氯化镁作用下反应，得到3,5
‑
二(三氟甲基)硫代苯甲酰胺，其反应式如下所示：(3)3,5
‑
二(三氟甲基)硫代苯甲酰胺与水合肼、甲酸进行环化反应，得到3
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑，其环化反应式如下所示：
(4)3
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑与(Z)
‑3‑
碘代丙烯酸甲酯在碳酸钾和三乙烯二胺作用下发生亲核取代反应，得到(Z)
‑3‑
(3
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)丙烯酸甲酯，其反应式如下所示：(5)(Z)
‑3‑
(3
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)丙烯酸甲酯与氢氧化锂在水/甲醇/四氢呋喃的混合溶液中进行水解反应，得到(Z)
‑3‑
(3
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)丙烯酸，其反应式如下所示：(6)(Z)
‑3‑
(3
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)丙烯酸与2
‑
肼吡啶在1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐作用下于乙酸乙酯/乙腈混合溶液中发生酰化反应，得到(Z)
‑
3(3
‑
(3,5
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：孙振华，王波，
申请(专利权)人：重庆汉佩生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：