一种耐药肺结核QTc间期延长的代谢物筛选及应用制造技术

本发明专利技术属于本发明专利技术属于生物技术领域，具体涉及一种利福平耐药结核病治疗过程中的关于QTc间期延长的代谢标志物的筛选及应用，所述代谢标志物可预测/监测耐药肺结核患者在药物治疗过程中出现的不同时期的QTc间期延长；该标志物可用来作为预测/监测耐药肺结核患者QTc间期延长的试剂盒和预测模型；该标物的筛选为耐药结核病患者在药物治疗过程中的QTc间期延长提供了易操作、高效、快捷的预测/监测方法。法。

【技术实现步骤摘要】
一种耐药肺结核QTc间期延长的代谢物筛选及应用


[0001]本专利技术属于生物
，具体涉及一种利福平耐药结核病治疗过程中的关于QTc间期延长的代谢标志物的筛选及应用。

技术介绍

[0002]结核病(tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌引起的慢性消耗性人畜共患病，也是全球致死性疾病之一。据世界卫生组织(WorldHealth Organization,WHO)报告，2021年全球新发结核病患者1060万，发病率为134/10万。由结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis，MTB)感染导致的利福平耐药结核病(rifampicin
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resistant tuberculosis，RR
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TB)、耐多药结核病(multidrug
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resistant tuberculosis，MDR
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TB)、前广泛耐药结核病(pre
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extensively drug
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resistant tuberculosis，pre
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XDR
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TB)和广泛耐药结核病(extensively drug
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resistant tuberculosis，XDR
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TB)现阶段成为全球严重的公共卫生问题及终止结核病的主要障碍。目前，全球结核病的治疗成功率为85％，RR
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TB为57％、MDR
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TB约50％、XDR
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TB低于30％，无法获得有效抗结核药物是大多数国家和地区耐药结核病治疗失败的重要原因。
[0003]贝达喹啉(bedaquiline)于2012年12月28日起被美国食品药品监督管理局(Food and DrugAdministration，FDA)有条件批准上市，被世界卫生组织(WorldHealth Organization,WHO)列为RR
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TB和MDR
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TB长程治疗方案的首选药物，经临床试验及真实世界数据证实贝达喹啉对耐多药结核病的治疗有效。截至2019年底，全球已有109个国家引入并使用，超过51000例患者接受了含贝达喹啉方案的治疗。但经研究表明贝达喹啉具有心脏毒性，在治疗耐药结核病时该药物可通过肝脏中细胞色素P4503A4酶(CYP3A4)进行氧化代谢产生N
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单去甲基代谢物(M2)，该代谢物属于阳离子两亲性药物，容易引起较高的细胞磷脂沉积，进而抑制人类ether
‑à‑
go
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go相关基因(the human Ether
‑à‑
go
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go
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Related Gene，hERG)所编译的钾离子通道，导致QT间期延长。QTc间期延长会大大增加心律失常的风险，若QTc间期延长超过500ms，极可能会导致尖端扭转型室性心动过速(torsades de points，TdP)，严重可致患者出现晕厥、胸痛、心悸等症状，甚至发生猝死。由于QTc间期延长往往无症状，患者及医生第一时间很难察觉，为及时发现问题并降低死亡风险，需加强对患者QTc间期的预测/监测，早期发现并及时处理药物不良反应。
[0004]QTc间期是按心率校正的QT间期，是反映心脏去极化和复极作用的指标。QTc间期延长表示心脏复极延迟，反映了心电异常，通常与心律失常敏感性增高密切相关。QTc间期延长发生率不高，但潜在危害性大，大多数表现为显著的尖端扭转型心动过速(TdP)，严重时可诱发室性心律失常甚至猝死。主要有以下几个方面的影响因素i)患者因素：药物所致QTc间期延长，对于一些疾病自身导致QTc间期延长的患者，引发QTc间期延长的药物应该禁用，比如急性心肌缺血患者；ii)代谢因素：主要为抑制或诱导肝药酶CYP450的药物。iii)过高剂量：过量服用致QTc间期延长的药物后，应立即进行心血管检查，包括连续的心电监测，可产生QTc间期延长相加的药物尽量避免高剂量服用。研究报道，耐多药肺结核患者心电图
QTc间期较药物敏感肺结核患者延长氧分压降低和病程长是QTc间期长的风险因素(范引梅，耐多药肺结核患者心电图QTC间期分析，临床与实践，基层医学论坛2021年9月第25卷第25期)。
[0005]代谢组学可提供细胞和代谢过程中的下游产物及特定组织或器官健康/疾病状况等关键信息。目前该技术已在药物研发、疾病诊断、药物代谢、药物不良反应以及治疗效果的监测等方面开展研究及应用。许多生物体液样本如：尿液、血液和组织匀浆等可用于代谢组学分析。代谢组学运用现代检测技术结合生物信息学分析方法对生物体内组织、细胞或体液中内源性小分子代谢物种类、数量变化的动态规律进行定性或定量检测，获得机体在病理生理刺激或环境因素变化等不同影响下的差异代谢标志物。
[0006]以往结核病的QTc间期延长的监测一般采取氧分压和病程的分析结果来获得其心电图QTc间期的监测，未有研究报道代谢物作为标志物来反映QTc间期延长与否。因此，本专利技术依据代谢物的差异来预测或者监测QTc间期的延长与否，为耐药肺结核患者的药物治疗安全性提供一种可靠的预测和监测手段。

技术实现思路

[0007]针对当前耐药肺结核患者在药物治疗过程中出现的QTc间期延长的预测/监测只能依赖心电图(electrocardiogram，EKG)的技术制约，本专利技术通过对药物治疗的耐药肺结核患者的代谢物进行筛选和验证，从而获得可预测/监测耐药肺结核患者在药物治疗过程中出现的QTc间期延长的代谢标志物，该标志物为耐药结核病患者在药物治疗过程中的QTc间期延长提供了易操作、高效、快捷的预测/监测方法。
[0008]第一方面，本专利技术提供一种用于预测/监测QTc间期延长的代谢标志物，所述代谢标志物选自LPC(16:0)、棕榈酰肉碱(Palmitoylcarnitine)、吡哆酸(Pyridoxic acid)、异冬谷酸(Isospaglumic acid)、N
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乙酰
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L
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天门冬氨酸(N
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Acetyl
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L
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aspartic acid)、甘氨酸(Glycine)、腺苷蛋氨酸(Ademetionine)、L
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丙氨酸(L
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Alanine)、腺苷(Adenosine)、N
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乙酰
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L
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天门冬酰胺(N
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Acetylasparagine)、木糖醇(Pentitol)、2，3
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二羟基戊酸(2,3
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Dihydroxyvaleric acid)、磷酸胆碱(Phosphocholine)、维生素E琥珀酸酯(Vitamin E succinate)、N 2
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于预测/监测QTc间期延长的代谢标志物，所述代谢标志物选自LPC(16:0)、棕榈酰肉碱(Palmitoylcarnitine)、吡哆酸(Pyridoxicacid)、异冬谷酸(Isospaglumicacid)、N
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乙酰
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天门冬氨酸(N
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Acetyl
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asparticacid)、甘氨酸(Glycine)、腺苷蛋氨酸(Ademetionine)、L
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丙氨酸(L
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Alanine)、腺苷(Adenosine)、N
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乙酰
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L
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天门冬酰胺(N
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Acetylasparagine)、木糖醇(Pentitol)、2，3
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二羟基戊酸(2,3
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Dihydroxyvaleric acid)、磷酸胆碱(Phosphocholine)、维生素E琥珀酸酯(VitaminEsuccinate)、N2
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呋喃酰甘氨酸(N
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(2
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furoyl)glycine)、孕烯醇酮(Pregnenolone)、3
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氨基异丁酸(3
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Aminoisobutyricacid)、N
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乙酰
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L
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谷氨酸(N
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Acetyl
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L
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glutamicacid)、甲氧去甲肾上腺素(Normetanephrine)、LPC(18:1)、胺基丁酸(GABA)、磷脂酰胆碱(Phosphocholine)、2,6二甲基庚酰肉碱(2,6Dimethylheptanoylcarnitine)、β
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D氨基葡萄糖(beta
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D
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Glucosamine)、丝氨酸(DL
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Serine)、龙胆酸(Gentisicacid)、酰基甘氨酸(Nicotinuricacid)、去氧胆酸(deoxycholicacid)、胆汁酸(Cholicacid)、酪胺(Tyramine)、柠檬酸(Citricacid)、尿酸(UricAcid)、D
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亮氨酸(D
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Leucine)、β
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脲基异丁酸(beta
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Ureidoisobutyricacid)、甘油酸(L
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Glycericacid)、尿刊酸(Urocanicacid)、肌氨酸(Sarcosine)、尿刊酸酯(Urocanate)、N,N
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二甲基甘氨酸(N,N
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Dimethylglycine)、水苏糖(Stachyose)中的一种或多种。2.如权利要求1所述的用于预测/监测QTc间期延长的代谢标志物，其特征在于，所述代谢标志物为LPC(16:0)、棕榈酰肉碱(Palmitoylcarnitine)、吡哆酸(Pyridoxicacid)、异冬谷酸(Isospaglumicacid)、N
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乙酰
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L
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天门冬氨酸(N
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Acetyl
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L
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asparticacid)、甘氨酸(Glycine)、腺苷蛋氨酸(Ademetionine)、L
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丙氨酸(L
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Alanine)、腺苷(Adenosine)、N
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乙酰
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L
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天门冬酰胺(N
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Acetylasparagine)、木糖醇(Pentitol)、2，3
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二羟基戊酸(2,3
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Dihydroxyvalericacid)、磷酸胆碱(Phosphocholine)中的一种或多种时，且其一种或多种的AUC值＞0.65时，该代谢标志物可以预测QTc间期延长。3.如权利要求1所述的用于预测/监测QTc间期延长的代谢标志物，其特征在于，所述代谢标志物为维生素E琥珀酸酯(VitaminEsuccinate)、N2
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呋喃酰甘氨酸(N
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(2
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furoyl)glycine)、孕烯醇酮(Pregnenolone)、腺苷蛋氨酸(Ademetionine)、3
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氨基异丁酸(3
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Aminoisobutyricacid)、甘氨酸(Glycine)、N
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乙酰
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L
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谷氨酸(N
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Acetyl
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L
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glutamicacid)、L
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丙氨酸(L
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Alanine)、甲氧去甲肾上腺素(Normetanephrine)、LPC(18:1)、胺基丁酸(GA...

【专利技术属性】
技术研发人员：逄宇，于佳佳，唐神结，袁金锋，李姗姗，马丽萍，刘荣梅，丁卫民，
申请(专利权)人：北京市结核病胸部肿瘤研究所，
类型：发明
国别省市：