一种4-氯-5H-吡咯并[3,2-D]嘧啶的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种4

【技术实现步骤摘要】
一种4
‑
氯
‑
5H
‑
吡咯并[3,2
‑
D]嘧啶的合成方法


[0001]本专利技术属于化学制药
，具体涉及一种4
‑
氯
‑
5H
‑
吡咯并[3,2
‑
D]嘧啶的合成方法。

技术介绍

[0002]4‑
氯
‑
5H
‑
吡咯并[3,2
‑
D]嘧啶是一种常用的化工原料，其传统的合成方法是以异恶唑为原料，先与在低温碱性条件下反应得到3
‑
氨基
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
甲酸乙酯，再经过Niementowski反应得到目标产物，反应路线如下所示，生产工艺复杂，原料较贵，收率低，专利WO2008063669报道收率仅为48％，工业化生产成本过高。

技术实现思路

[0003]针对现有技术存在的不足，本专利技术提供了一种4
‑
氯
‑
5H
‑
吡咯并[3,2
‑
D]嘧啶的合成方法，以乙氧基亚甲基氰乙酸乙酯为起始原料，依次经过吡咯合成反应、Niementowski反应、脱羧反应、氯代反应得到所述4
‑
氯
‑
5H
‑
吡咯并[3,2
‑
D]嘧啶。本专利技术合成方法反应条件温和、收率高、成本低、原料易得、可工业化生产，且三氯氧磷反应液可以反复套用，能够提高原料的利用率，减少资源浪费，减少污染，最大限度地降低整体工艺的生产成本，具有极高的应用价值。
[0004]一种4
‑
氯
‑
5H
‑
吡咯并[3,2
‑
D]嘧啶的合成方法，包括如下步骤：步骤1：将乙醇、乙醇钠、乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯、氨基丙二酸二乙酯盐酸盐加入反应瓶，控制温度在25～35℃，加完后升温至70～80℃，加完后升温至70～80℃，保温反应4小时，回收乙醇，再加入水，用盐酸调pH至6.5～7.5，搅拌，抽滤，烘干，得3
‑
氨基
‑
1H
‑
吡咯
‑
2,4
‑
二甲酸二乙酯；本步骤中蒸发浓缩乙醇可反复套用。
[0005]步骤2：将二甲基甲酰胺DMF加入反应瓶中，温度控制在20～30℃，加入乙醇钠，加毕，加入3
‑
氨基
‑
1H
‑
吡咯
‑
2,4
‑
二甲酸二乙酯，加毕，加入醋酸甲脒，控制温度在20～30℃，加毕，升温至120℃搅拌8小时，随后降温至20～30℃，倒入水中搅拌，抽滤，烘干，得4,5
‑
二氢
‑4‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
D]嘧啶
‑7‑
羧酸乙酯。
[0006]步骤3：将4,5
‑
二氢
‑4‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
D]嘧啶
‑7‑
羧酸乙酯、10％KOH溶液加入反应瓶中，升温至80～110℃反应20小时，控制温度10～20℃，用盐酸溶液调pH至6～7，固体析出，抽滤，水洗，烘干得1,5
‑
二氢
‑
4H
‑
吡咯并[3,2
‑
D]嘧啶
‑4‑
酮。
[0007]步骤4：将1,5
‑
二氢
‑
4H
‑
吡咯并[3,2
‑
D]嘧啶
‑4‑
酮、三氯氧磷加入反应瓶中，加毕，升温至70～80℃回流8小时，减压浓缩三氯氧磷，冷却至室温，倒入冰水混合物中，搅拌，加入NaOH调pH至7～8，过滤烘干得4
‑
氯
‑
5H
‑
吡咯并[3,2
‑
D]嘧啶。本步骤中蒸发浓缩的三氯氧磷可反复套用；
步骤1中，乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯与氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的摩尔比为1:1～1.2；乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯与乙醇的质量比为1:7～9；乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯与乙醇钠的摩尔比为1:2.1～2.5；步骤2中，3
‑
氨基
‑
1H
‑
吡咯
‑
2,4
‑
二甲酸二乙酯与DMF的质量比为1:3～5；3
‑
氨基
‑
1H
‑
吡咯
‑
2,4
‑
二甲酸二乙酯与醋酸甲脒的摩尔比为1:1～1.5；3
‑
氨基
‑
1H
‑
吡咯
‑
2,4
‑
二甲酸二乙酯与乙醇钠的摩尔比为1:1～1.5。
[0008]步骤3中，4,5
‑
二氢
‑4‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
D]嘧啶
‑7‑
羧酸乙酯与KOH溶液的质量比为1:10～20；步骤4中，1,5
‑
二氢
‑
4H
‑
吡咯并[3,2
‑
D]嘧啶
‑4‑
酮和三氯氧磷的摩尔比为1:5～7；步骤1、步骤4中，盐酸的质量浓度为20％。
[0009]本专利技术合成路线如下所示：
[0010]本专利技术公开了一种4
‑
氯
‑
5H
‑
吡咯并[3,2
‑
D]嘧啶的合成方法，以乙氧基亚甲基氰乙酸乙酯为起始原料，依次经过吡咯合成反应、Niementowski反应、芳香酸脱羧反应、氯代反应得到所述4
‑
氯
‑
5H
‑
吡咯并[3,2
‑
D]嘧啶，反应条件温和，原料价廉易得，溶剂可反复套用，总收率高，工业化生产成本大幅度下降。
附图说明
[0011]图1为本专利技术原料的核磁共振氢谱图；图2为本专利技术产物的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
[0012]下面通过具体的实施例，进一步阐明本专利技术技术方案。这些实施例只是为了说明问题，并不是一种限制。
[0013]实施例1本实施例中4
‑
氯
‑
5H
‑
吡咯并[3,2
‑
D]嘧啶的合成方法包括以下步骤：步骤1、3
‑
氨基
‑
1H
‑
吡咯
‑
2,4
‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
‑
氯
‑
5H
‑
吡咯并[3,2
‑
D]嘧啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯和氨基丙二酸二乙酯盐酸盐发生缩合反应，生成3
‑
氨基
‑
1H
‑
吡咯
‑
2,4
‑
二甲酸二乙酯；步骤2：3
‑
氨基
‑
1H
‑
吡咯
‑
2,4
‑
二甲酸二乙酯和醋酸甲脒在碱性条件下发生Niementowski反应，生成4,5
‑
二氢
‑4‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
D]嘧啶
‑7‑
羧酸乙酯；步骤3：4,5
‑
二氢
‑4‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
D]嘧啶
‑7‑
羧酸乙酯在碱性条件下发生脱羧反应，生成1,5
‑
二氢
‑
4H
‑
吡咯并[3,2
‑
D]嘧啶
‑4‑
酮；步骤4：1,5
‑
二氢
‑
4H
‑
吡咯并[3,2
‑
D]嘧啶
‑4‑
酮和三氯氧磷发生氯代反应，生成4
‑
氯
‑
5H
‑
吡咯并[3,2
‑
D]嘧啶；反应路线如下所示：。2.根据权利要求1所述的4
‑
氯
‑
5H
‑
吡咯并[3,2
‑
D]嘧啶的合成方法，其特征在于，步骤1具体为：将乙醇、乙醇钠、乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯、氨基丙二酸二乙酯盐酸盐加入反应瓶，控制温度在25～35℃，加完后升温至70～80℃，保温反应4小时，回收乙醇，再加入水，用盐酸调pH至6.5～7.5，搅拌，抽滤，烘干，得3
‑
氨基
‑
1H
‑
吡咯
‑
2,4
‑
二甲酸二乙酯。3.根据权利要求2所述的4
‑
氯
‑
5H
‑
吡咯并[3,2
‑
D]嘧啶的合成方法，其特征在于，步骤1中，乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯与氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的摩尔比为1:1～1.2、乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯与乙醇的质量比为1:8～10、乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯与乙醇钠的摩尔比为1:2.1～2.5。4.根据权利要求1所述的4
‑
氯
‑
5H
‑
吡咯并[3,2
‑
D]嘧啶的合成方法，其特征在于，步骤2具体为：将DMF加入反应瓶中，温度控制在20～30℃，加入乙醇钠，加毕，加入3
‑
氨基
‑
1H
‑
吡咯
‑
2,4
‑
二甲酸二乙酯，加毕，加入醋酸甲脒，控制温度在20～30℃，加毕，升温至120℃搅拌8小时，随后降温至20～30℃，倒入水中搅拌，抽滤，...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟祥明，杨海旺，李雨，胡龙杰，赵玉恒，高玮敏，戴秀，
申请(专利权)人：安徽大学，
类型：发明
国别省市：