小分子药物组合及其制剂、制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种人用复方小分子药物的新组合及其制剂、制备方法和应用。其中，复方小分子药物制剂，其由硫酸羟氯喹、西罗莫司、聚维酮k30、无水磷酸氢钙、维生素E、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和润湿剂混合制备而成，具备优良的稳定性。良的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
小分子药物组合及其制剂、制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体而言，本专利技术涉及复方小分子药物组合物及其制剂、制备方法和应用。

技术介绍

[0002]雷帕霉素(又名西罗莫司) 是由吸水链霉菌产生的一种大环内酯类药物化合物，主要用作免疫抑制剂。雷帕霉素通常是一种白色晶状固体，实验分子式为C
56
H
89
NO
13
，熔点为183℃至185℃，易溶于有机溶剂，几乎不溶于水。
[0003]羟氯喹(HCQ) 的分子式为C
18
H
26
ClN3O，是烷基化的4
‑
氨基喹啉(4AQS) ，主要用于疟疾的预防和治疗。
[0004]中国专利申请CN102648911A公开了雷帕霉素和羟氯喹二者联用可以作为癌症的靶向治疗敏化剂，对多种肿瘤具有显著的治疗作用。然而，对这两者的复方药物制剂的研究却具有非常大的挑战性，现实中限于停滞。
[0005]本专利技术人迎难而上，从天文数字般的药用辅料中找出了能适合雷帕霉素和羟氯喹的辅料，增强了该复方药物的稳定性。其中，羟氯喹的可药用盐之一是其硫酸盐（即硫酸羟氯喹），然而，本专利技术人发现，硫酸羟氯喹具有吸湿性，而且其吸湿受水解的产物具有一定的酸性，而西罗莫司的大环内酯结构对环境的酸碱性比较敏感。更令人惊讶地，本专利技术人通过调整工艺流程，在基本未改变处方的情况下，进一步提高了雷帕霉素和硫酸羟氯喹的复方药物的稳定性。

技术实现思路

[0006]本专利技术要解决的技术问题是提供新的硫酸羟氯喹和西罗莫司的复方药物制剂，提高该药物制剂的稳定性。另外，本专利技术还提供了该制剂的制备方法和应用等。
[0007]具体而言，在第一方面，本专利技术提供了复方小分子药物制剂，其由硫酸羟氯喹、西罗莫司、聚维酮k30、无水磷酸氢钙、维生素E、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和润湿剂混合制备而成。
[0008]优选在本专利技术第一方面的药物制剂中，硫酸羟氯喹、西罗莫司、聚维酮k30、无水磷酸氢钙、维生素E、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的重量比为100
‑
120：0.4
‑
0.5：6.1
‑
7.5：80
‑
100：1.1
‑
1.4：6.1
‑
7.5：8
‑
10。在本专利技术的具体实施方式中，本专利技术第一方面的药物制剂中，硫酸羟氯喹、西罗莫司、聚维酮k30、无水磷酸氢钙、维生素E、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的重量比为110：0.45：6.8：90.7：1.25：6.8：10。
[0009]本专利技术第一方面的药物制剂的处方（不包括理论上将挥发尽的润湿剂）是本专利技术的基础，即使经过简单制备，也能获得基本保留西罗莫司且其含量重复性好的药物制剂。因此，优选在本专利技术第一方面的药物制剂中，所述制备包括混合步骤。例如，所述制备包括将硫酸羟氯喹、西罗莫司、聚维酮k30、无水磷酸氢钙、维生素E、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁（简单）混合的步骤。
[0010]然而，本专利技术人发现，未改进的制备过程会导致该制剂的稳定性不佳，甚至在加速稳定性试验中会损失几乎一半的西罗莫司。因此，本专利技术人开发了出人意料的制备方法，在不改变处方的基础上，大幅提高了该制剂的稳定性。因而，优选在本专利技术第一方面的药物制剂中，所述制备的方法包括如下步骤：1) 将硫酸羟氯喹、无水磷酸氢钙和聚维酮k30过筛，混合均匀，加入润湿剂，制成软材，再制粒，烘干，整粒，得颗粒A；2) 将西罗莫司、维生素E和交联羧甲基纤维素钠过筛，混合均匀，加入润湿剂，制成软材，再制粒，烘干，整粒，得颗粒B；3)将步骤1)所得的颗粒A与步骤2)所得的颗粒B混合均匀，再加硬脂酸镁，混合均匀。
[0011]更优选在本专利技术第一方面的药物制剂中，烘干是在低于60℃烘干，例如，于50℃烘干。
[0012]也优选在本专利技术第一方面的药物制剂中，润湿剂是浓度大于85%（V/V）的乙醇。本专利技术人发现，乙醇的浓度对该制剂的稳定性有一定的影响。因此，更优选在本专利技术第一方面的药物制剂中，润湿剂是无水乙醇。
[0013]在第二方面，本专利技术提供了本专利技术第一方面的药物制剂的制备方法，其包括：1) 将硫酸羟氯喹、无水磷酸氢钙和聚维酮k30过筛，混合均匀，加入润湿剂，制成软材，再制粒，烘干，整粒，得颗粒A；2) 将西罗莫司、维生素E和交联羧甲基纤维素钠过筛，混合均匀，加入润湿剂，制成软材，再制粒，烘干，整粒，得颗粒B；3)将步骤1)所得的颗粒A与步骤2)所得的颗粒B混合均匀，再加硬脂酸镁，混合均匀。
[0014]步骤1）中，硫酸羟氯喹和润湿剂的重量比可以是100
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120：10
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16，例如可以是110：12
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14；步骤2）中，西罗莫司和润湿剂的重量比可以是0.4
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0.5：3
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4.5，例如可以是0.45：3.6
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4。
[0015]优选在本专利技术第二方面的制备方法中，润湿剂是浓度大于85%（V/V）的乙醇。更优选在本专利技术第二方面的制备方法中，润湿剂是无水乙醇。
[0016]也优选在本专利技术第二方面的制备方法中，烘干是在低于60℃烘干，例如，于50℃烘干。
[0017]在第三方面，本专利技术提供了本专利技术第一方面的药物制剂在制备增加稳定性的硫酸羟氯喹和西罗莫司的复方药物中的应用。
[0018]本专利技术的有益效果在于，提供了新的硫酸羟氯喹和西罗莫司的复方药物制剂的处方，配制成制剂时能基本保留西罗莫司且其含量重复性好；改进了该药物制剂的制备方法，在不改变处方的基础上，大幅提高该药物制剂的稳定性。
[0019]为了便于理解，以下将通过具体的实施例和附图对本专利技术进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本专利技术范围的限制。依据本说明书的论述，本专利技术的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见的。
[0020]另外，本专利技术引用了公开文献，这些文献是为了更清楚地描述本专利技术，它们的全文内容均纳入本文进行参考，就好像它们的全文已经在本文中重复叙述过一样。
附图说明
[0021]图1为雷帕霉素(西罗莫司)的结构式；图2为以实施例1的制备工艺制得的片剂在加速稳定性试验开始时（第0天）的HPLC图谱；图3为以实施例1的制备工艺制得的片剂在加速稳定性试验第10天的HPLC图谱；图4为以实施例2的制备工艺制得的片剂在加速稳定性试验开始时（第0天）的HPLC图谱；图5为以实施例2的制备工艺制得的片剂在加速稳定性试验第10天的HPLC图谱；图6为以实施例3的制备工艺制得的片剂在加速稳定性试验开始时（第0天）的HPLC图谱；图7为以实施例3的制备工艺制得的片剂在加速稳定性试验第10天的HPLC图谱；图8为以实施例4的制备工艺制得的片剂在加速稳定性试验开始时（第0天）的HPLC图谱；图9为以实施例4 的制备工艺制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.复方小分子药物制剂，其由硫酸羟氯喹、西罗莫司、聚维酮k30、无水磷酸氢钙、维生素E、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和润湿剂混合制备而成。2.权利要求1所述的药物制剂，其中，硫酸羟氯喹、西罗莫司、聚维酮k30、无水磷酸氢钙、维生素E、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的重量比为100
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120：0.4
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0.5：6.1
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7.5：80
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100：1.1
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1.4：6.1
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7.5：8
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10。3.权利要求2所述的药物制剂，其中，硫酸羟氯喹、西罗莫司、聚维酮k30、无水磷酸氢钙、维生素E、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的重量比为110：0.45：6.8：90.7：1.25：6.8：10。4.权利要求1
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3之任一所述的药物制剂，其中，润湿剂是浓度大于85%（V/V）的乙醇，优选为无水乙醇。5.权利要求1所述的药物制剂，其中，所述制备包括混合步骤。6.权利要求5所述的药物制剂，其中，制备的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：周詹姆斯，谢百波，寻园，
申请(专利权)人：北京慧宝源生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：