一种治疗炎症疾病的双环稠合化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种双环稠合化合物及其组合物。本发明专利技术的化合物体内具有良好的治疗关节炎症的作用，同时具有快速穿透皮肤的能力，可以用于有效治疗炎症或自身免疫性疾病。用于有效治疗炎症或自身免疫性疾病。用于有效治疗炎症或自身免疫性疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗炎症疾病的双环稠合化合物及其用途


[0001]本专利技术涉及一种双环稠合化合物，更特别地涉及此类化合物用于炎症相关疾病治疗的用途。

技术介绍

[0002]骨性关节炎(Osteoarthrosis，OA)是一种骨关节退行性病变，普遍由于年龄增长、劳损、关节畸形等诸多因素造成，严重者可导致骨关节功能丧失。骨性关节炎是世界范围内常见的关节疾病。近年来，对骨性关节炎的的研究越来越深入，也备受重视。
[0003]现今对骨性关节炎的治疗主要采取的是在减轻症状、保留功能方面的尝试，比如服用止痛药、非甾体抗炎药(NSAIDS)、糖皮质激素等，严重者采取手术治疗。非甾体抗炎药是目前最常用的药物，如双氯芬酸、罗非昔布、塞来昔布等，该类药物能有效缓解骨性关节炎的疼痛，但是也有严重的不良反应，目前的研究结果表明对此种疾病不建议长期服用非甾体抗炎药，仅可“有限制”的使用。
[0004]综上，开发新的骨性关节炎治疗药物，帮助病人缓解疼痛、改善关节功能，获得令人满意的治疗方法或治疗方案是至关重要的。

技术实现思路

[0005]本专利技术部分基于申请人的下列发现，即一种双环稠合化合物可以作为更有效的TLR7拮抗剂，用于有效治疗炎症或自身免疫性疾病。
[0006]本专利技术的另一方面是专利技术人意外地发现本专利技术的双稠环化合物体内可以有效地下调TLR7的表达水平，发挥显著的治疗关节炎症的作用。
[0007]本专利技术的第三方面是专利技术人地发现本专利技术的双稠环化合物可以被皮肤快速吸收，预示化合物可以制备成皮肤外用制剂，为关节炎症的治疗提供了更为有益的给药方式，取得了意想不到的效果。
[0008]除本文另有特殊说明，本专利技术使用的专业术语均为本领域技术人员普遍了解的基本含义。
[0009]为解决上述问题，本专利技术提供一种如下I式所示的化合物或其溶剂化物、同位素衍生物、N
‑
氧化物、异构体及其盐：
[0010][0011]其中：
[0012]X为N、或B；
[0013]Y为N、或CR5；
[0014]Z为N、或CR6；
[0015]并且Y、Z不同时为N；
[0016]T1、T2各自独立地为N、或CR7；
[0017]R1、R2各自独立地为H、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷胺基、杂环基、芳基、杂芳基或R1、R2相连成环；其中的烷基、烷氧基、烷胺基、杂环基、芳基、杂芳基可任选地被一个或多个H、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基取代；
[0018]R3为H、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷胺基、杂环基；其中的烷基、烷氧基、烷胺基、杂环基可任选地被一个或多个H、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基取代；
[0019]R4为
‑
OR8、
‑
NHR8；
[0020]R5、R6、R7各自独立地为H、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷胺基、杂环基、芳基、杂芳基；其中的烷基、烷氧基、烷胺基、杂环基、芳基、杂芳基可任选地被一个或多个H、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基取代；
[0021]R8为
[0022]W1为O、或S；
[0023]R9、R
10
各自独立地为H、卤素、氰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、或R9、R
10
相连成环；其中的烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基可任选地被一个或多个H、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基取代；
[0024]R
11
为
[0025]W2为O、或S；
[0026]R
12
、R
13
各自独立地为H、卤素、氰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、或R
12
、R
13
相连成环；其中的烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基可任选地被一个或多个H、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基取代；
[0027]R
14
为H、
‑
(C＝O)R
15
、烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基、杂环基；其中的烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基、杂环基可任选地被一个或多个H、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
O(C＝O)R
16
取代；
[0028]R
15
为烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基、杂环基；其中的烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基、杂环基可任选地被一个或多个H、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟
甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基取代；
[0029]R
16
为烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基、杂环基；其中的烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基、杂环基可任选地被一个或多个H、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基取代。
[0030]所述的化合物，如式II所示：
[0031][0032]式II中取代基的定义如式I所定义的。
[0033]所述的化合物，如式III所示：
[0034][0035]式III中取代基的定义如式I所定义的。
[0036]所述的化合物，具有如下结构：
[0037][0038][0039]进一步地，一种药物组合物，其所述的化合物及其盐与其药学上可接受的载体或媒介。
[0040]进一步地，所述的化合物及其盐或其组合物作为TLR7(Toll Like Receptor 7)拮抗剂，用于预防和/或治疗TLR7介导的炎症相关疾病。
[0041]进一步地，所述的用途，所述的炎症相关疾病包括类风湿性关节炎、炎性肠病、脉
管炎、结节病、反应性关节炎、系统性红斑狼疮、牛皮癣性关节炎、白塞病。
[0042]进一步地，所述的用途，所述的药物组合物可通过溶液、片剂、胶囊剂、注射剂、散剂、丸剂、粉剂、混悬剂、糊剂、软膏、巴布膏、气雾剂、喷剂、乳液、乳胶剂、凝胶剂、膜剂、透皮制剂形式给药。
[0043本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物或其溶剂化物、同位素衍生物、N
‑
氧化物、异构体及其盐：其中：X为N、或B；Y为N、或CR5；Z为N、或CR6；并且Y、Z不同时为N；T1、T2各自独立地为N、或CR7；R1、R2各自独立地为H、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷胺基、杂环基、芳基、杂芳基或R1、R2相连成环；其中的烷基、烷氧基、烷胺基、杂环基、芳基、杂芳基可任选地被一个或多个H、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基取代；R3为H、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷胺基、杂环基；其中的烷基、烷氧基、烷胺基、杂环基可任选地被一个或多个H、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基取代；R4为
‑
OR8、
‑
NHR8；R5、R6、R7各自独立地为H、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷胺基、杂环基、芳基、杂芳基；其中的烷基、烷氧基、烷胺基、杂环基、芳基、杂芳基可任选地被一个或多个H、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基取代；W1为O、或S；R9、R
10
各自独立地为H、卤素、氰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、或R9、R
10
相连成环；其中的烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基可任选地被一个或多个H、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基取代；W2为O、或S；R
12
、R
13
各自独立地为H、卤素、氰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基、杂环基、芳
基、杂芳基、或R
12
、R
13
相连成环；其中的烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基可任选地被一个或多个H、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基、碳...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯雯，姜龙，潘伟，
申请(专利权)人：南京知和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：