【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗移植物抗宿主病的设计的细菌组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年11月25日提交的美国临时申请第63/118,639号的优先权权益，该申请通过引用以其整体并入本文。
[0003]对以电子方式提交的序列表的引用
[0004]与本申请一起提交的ASCII文本文件(名称：4268_020PC02_Seq listing_ST25.txt；大小：731,860字节；和创建日期：2021年11月24日)的以电子方式提交的序列表的内容以引用的方式整体并入本文。
[0005]本公开涉及被设计成具有某些功能特征的细菌组合物，所述细菌组合物可用于治疗和/或预防与免疫抑制相关的一系列疾病和病症，诸如感染(包括病毒感染或再活化、侵入性感染、血流感染)、移植物抗宿主病(GvHD)(例如，在经历造血干细胞移植(HSCT)或具有同种异体或自体免疫应答的受试者中)、癌症、或在经历化学疗法或经历或已经经历移植的受试者中。
技术介绍
[0006]同种异体造血干细胞移植(HSCT)是用于诸如白血病和淋巴瘤的血液恶性肿瘤的具有根治性目的的重要手段。随着HSCT的安全性在近几十年来得到改善，它已成为一种重要的癌症疗法，并且每年在全世界进行超过25,000次(Gratwohl A.等人,JAMA 2010年4月28日；303(16):1617
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24；Gooley T.A.等人,N Engl J Med.2010年11月25日；363(22):2091
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含纯化的细菌群体的组合物，其中所述纯化的细菌群体包含两种或更多种细菌，其中所述第一纯化的细菌群体具有与SEQ ID NO:19、21、31、35、36、42、44、80、85、99、104、105、162、166、183、193、197、205、215、222、226、231、233、235和241
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341中所示的16S rDNA序列至少97％相同的16S rDNA序列，并且其中所述第二纯化的细菌群体：(i)与参考(例如，不包含所述组合物中的一种或多种细菌的组合物)相比能够减少哺乳动物胃肠道中的VRE和CRE携带并恢复定殖抗性；(ii)能够保护上皮屏障免受细胞因子介导的炎症损伤；(iii)与参考(例如，不包含所述组合物中的一种或多种细菌的组合物)相比，如通过体外IL
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8分泌和/或炎症途径基因表达的调节所测量，能够减轻上皮屏障中或小鼠的结肠固有层中的炎症；或(i)、(ii)和(iii)中的任一者的组合。2.一种包含纯化的细菌群体的组合物，其中所述纯化的细菌群体包含一种或多种细菌，所述一种或多种细菌具有与SEQ ID NO:1
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352中列出的16S rDNA序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％相同的16S rDNA序列。3.一种包含纯化的细菌群体的组合物，其中所述纯化的细菌群体包含Eubacterium maltosivorans、奥德氏梭菌、难辨梭菌、甘氨酸溶根瘤梭菌、海氏梭菌、无害梭菌、拉瓦氏梭菌、闪烁梭菌、螺旋形梭菌、共生梭菌、直肠真杆菌、活泼瘤胃球菌、扭链瘤胃球菌、Absiella dolichum、Agathobaculum desmolans、嗜粘蛋白艾克曼菌、Alistipes finegoldii、沙氏另枝菌、粪厌氧棒形菌、Anaeromassilibacillus senegalensis、粪厌氧棒杆菌、结肠厌氧球菌、粪拟杆菌、普氏粪杆菌、扭曲真杆菌、Faecalicatena orotica、普氏黄杆菌、甲酸芽殖菌、Harryflintia acetispora、丝状霍尔德曼氏菌、马赛霍尔德曼氏菌、产丁酸盐肠单胞球菌、裂果胶毛螺菌、毛螺菌科细菌5 1 57FAA、发酵乳杆菌、长卵形产内酯菌、Longibaculum muris、Longicatena caecimuris、Murimonas intestini、反刍颤杆菌、埃氏拟杆菌、粪便拟杆菌、肠道拟杆菌、韩国拟杆菌、克里布拟杆菌、萨利尔斯氏拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、溶木聚糖拟杆菌、肠道巴恩斯氏菌、齿双歧杆菌、长双歧杆菌、粪便双歧杆菌、拟球布劳特氏菌、人布劳特氏菌、氢营养型布劳特氏菌、鲁提布劳特氏菌、卵形布劳特氏菌、延长布劳特氏菌、韦氏布劳特氏菌、Butyricimonas faecihominis、Cellulosilyticum lentocellum、丁酸梭菌、Ruthenibacterium lactatiformans、肠道塞利单胞菌、弗氏志贺菌、马约贝土孢杆菌、石油土孢杆菌、Turicibacter sanguinis、Tyzzerella nexilis、双孢梭菌、近端梭菌、第三梭菌、产气柯林斯菌、陪伴粪球菌、规则粪球菌、长链多瑞亚菌、Drancourtella massiliensis、迟缓埃格特菌、泰氏艾森伯格菌、提莫尼斯紧急情况菌、分枝丝状丹毒梭菌、卡氏真杆菌、索氏梭菌、狄氏副拟杆菌、屎副拟杆菌、双酶梭菌、口炎消化链球菌、Robinsoniella peoriensis、Romboutsia timonensis、肠道罗斯拜瑞氏菌、食葡糖罗斯拜瑞氏菌、白色瘤胃球菌、布氏瘤胃球菌、粪便瘤胃球菌、乳酸瘤胃球菌或其组合。4.一种包含纯化的细菌群体的组合物，其中所述纯化的细菌群体包含选自图1的物种或其组合。5.如权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述纯化的细菌群体包含至少两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种、十一种、十二种、十三种、十四种、十五种、十六种、十七种、十八种、十九种、二十种、二十一种、二十二种、二十三种、二十四种、二十五
种、二十六种、二十七种、二十八种、二十九种、三十种或更多种细菌。6.一种包含纯化的细菌群体的组合物，其中所述组合物包含选自图1中所述的DE1
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DE54的纯化的细菌群体。7.如权利要求6所述的组合物，其中所述组合物包含选自图1中所述的DE8、DE10、DE11或DE23的纯化的细菌群体。8.如权利要求6或7所述的组合物，其中所述组合物包含来自DE10或DE8的纯化的细菌群体。9.如权利要求1
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8中任一项所述的组合物，其中与参考(例如，不包含一种或多种本文公开的细菌的组合物)相比，所述组合物减少感染，包括由ESKAPE病原体(包括屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属某种)引起的感染。10.如权利要求1
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9中任一项所述的组合物，其中与参考(例如，不包含一种或多种本文公开的细菌的组合物)相比，所述组合物减少感染，包括由肠球菌属物种引起的感染，所述肠球菌属物种包括选自粪肠球菌和屎肠球菌的肠球菌属物种。11.如权利要求1
‑
9中任一项所述的组合物，其中与参考(例如，不包含一种或多种本文公开的细菌的组合物)相比，所述组合物减少感染，包括由包括肺炎克雷伯氏菌的肠杆菌科物种引起的感染。12.如权利要求1
‑
9中任一项所述的组合物，其中与参考(例如，不包含一种或多种本文公开的细菌的组合物)相比，所述组合物减少感染，包括由对万古霉素或碳青霉烯类具有耐性的细菌物种引起的感染。13.如权利要求1
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9中任一项所述的组合物，其中与参考(例如，不包含一种或多种本文公开的细菌的组合物)相比，所述组合物减少感染，包括由耐药性或多药耐药性(MDRO)细菌引起的感染，所述耐药性或多药耐药性细菌包括选自粪肠球菌和屎肠球菌的万古霉素耐性肠球菌属某种，选自肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌、产气克雷伯氏菌和肠杆菌属某种的碳青霉烯类耐性肠杆菌科某种，选自大肠杆菌和克雷伯氏菌属物种的超广谱β
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内酰胺酶(ESBL)，甲氧西林耐性金黄色葡萄球菌(MRSA)或其组合。14.如权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中与参考(例如，不包含一种或多种本文公开的细菌的组合物)相比，所述纯化的细菌群体降低受试者的胃肠道中抗生素耐性细菌和/或ESKAPE病原体的数量和/或相对丰度。15.如权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中抗生素耐性细菌的所述数量被测量为每克获自所述受试者的样品的菌落形成单位。16.如权利要求1至15中任一项所述的组合物，其中：(i)所述抗生素耐性细菌包括万古霉素耐性肠球菌或碳青霉烯类耐性肠杆菌科或其组合；(ii)所述抗生素耐性细菌包括耐药性或多药耐药性(MDRO)细菌，包括选自粪肠球菌和屎肠球菌的万古霉素耐性肠球菌属某种，选自肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌、产气克雷伯氏菌和肠杆菌属某种的碳青霉烯类耐性肠杆菌科某种，选自大肠杆菌和克雷伯氏菌属物种的超广谱β
‑
内酰胺酶(ESBL)，甲氧西林耐性金黄色葡萄球菌(MRSA)或其组合；(iii)所述ESKAPE病原体包括屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动
杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属某种或其组合；或(iv)所述抗生素耐性细菌和ESKAPE病原体选自(i)和(iii)、(ii)和(iii)或者(i)、(ii)和(iii)。17.如权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述纯化的细菌群体中的一种或多种细菌与所述抗生素耐性细菌竞争碳源。18.如权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中与参考(例如，不包含一种或多种本文公开的细菌的组合物、未接受本文公开的组合物的受试者中的相应参考、或在施用所述组合物之前所述受试者中的相应参考)相比，所述纯化的细菌群体改善受试者的胃肠道中的上皮屏障完整性、减轻炎症和/或减轻粘膜炎。19.如权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中与参考(例如，不包含一种或多种本文公开的细菌的组合物、未接受本文公开的组合物的受试者中的相应参考、或在施用所述组合物之前所述受试者中的相应参考)相比，所述纯化的细菌群体降低受试者中由于侵入性感染导致的死亡率。20.如权利要求19所述的组合物，其中所述受试者中的所述侵入性感染是抗生素耐性感染。21.如权利要求1至20中任一项所述的组合物，其中与参考(例如，不包含一种或多种本文公开的细菌的组合物、未接受本文公开的组合物的受试者中的相应参考、或在施用所述组合物之前所述受试者中的相应参考)相比，所述纯化的细菌群体减少受试者中的移植相关并发症。22.如权利要求1至21中任一项所述的组合物，其中与参考(例如，未接受本文公开的组合物的受试者中的相应参考或在施用所述组合物之前所述受试者中的相应参考)相比，所述纯化的细菌群体提高受试者的总体存活和/或无进展存活。23.如权利要求1至22中任一项所述的组合物，其中所述纯化的细菌群体调节生物活性，其中所述生物活性包括短链脂肪酸产生、中链脂肪酸产生、色氨酸代谢物产生、岩藻糖苷酶活性、Wnt活化、抗IL
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8活性、碳源利用、胆汁酸代谢或其组合。24.如权利要求2至23中任一项所述的组合物，其中所述纯化的细菌群体包含一种或多种细菌，所述一种或多种细菌具有选自由以下组成的组的一种或多种特征：(i)能够减少哺乳动物胃肠道中的VRE和CRE携带并恢复定殖抗性；(ii)能够保护上皮屏障免受细胞因子介导的炎症损伤；(iiii)能够如通过体外IL
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8分泌所测量减轻上皮屏障中或小鼠的结肠固有层中的炎症；以及其组合。25.如权利要求1至24中任一项所述的组合物，其中所述纯化的细菌群体包含一种或多种细菌，所述一种或多种细菌具有选自以下的一种或多种特征：(i)当施用于受试者时能够移植(长期和/或短期)；(ii)能够具有抗炎活性(例如，抑制体外上皮细胞中TNF
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α驱动的IL
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8分泌，下调炎症基因(例如，CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL11、ICAM1)的表达的能力)；(iii)不能诱导促炎活性；(iv)能够产生次级胆汁酸(例如，7α
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脱羟基酶和胆汁盐水解酶活性)；(v)能够产生色氨酸代谢物(例如，吲哚、3
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甲基吲哚、吲哚丙酸)；(vi)如通过原代上皮细胞单层屏障完整性测定所确定，能够恢复上皮完整性；(vii)能
够与HSCT后感染或GvHD的风险降低相关；(viii)能够与HSCT后感染或GvHD的临床非缓解不相关；(ix)能够产生短链脂肪酸(例如，丁酸酯、丙酸酯)；(x)能够抑制HDAC活性；(xi)能够产生中链脂肪酸(例如，戊酸酯、己酸酯)；(xii)能够表达过氧化氢酶活性；(xiii)能够具有α
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岩藻糖苷酶活性；(xiv)能够诱导Wnt活化；(xv)能够产生B族维生素(例如，硫胺素(B1)和/或吡哆胺(B6))；(xvi)能够降低粪便钙卫蛋白水平；(xvii)不能活化toll样受体途径(例如，TLR4或TLR5)；(xviii)能够活化toll样受体途径(例如，TLR2)；(xix)能够恢复定殖抗性；(xx)能够广泛利用碳源；(xxi)能够减少VRE病原体携带；(xxii)能够减少CRE病原体携带；(xxiii)能够降低密封蛋白
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2的表达，(xxiv)能够与健康人肠道微生物群相关，(xxv)能够同与梭菌病原体相关的毒素和溶血素基因不相关并且在体外没有显著细胞病变效应；(xxvi)对多种临床相关抗生素敏感；(xxvii)能够与可能负责观察到的抗生素耐性和可传播的基因不相关；(xxxviii)能够抑制上皮细胞凋亡；(xxix)能够下调在IFN
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γ处理的结肠类器官中诱导的一种或多种基因(例如，与炎性趋化因子信号传导、NF
‑
κB信号传导、TNF家族信号传导、I型干扰素信号传导、II型干扰素信号传导、TLR信号传导、淋巴细胞运输、Th17细胞分化、Th1分化、Th2分化、细胞凋亡、炎症小体、自噬、氧化应激、MHC I类和II类抗原呈递、补体、mTor、nod样受体信号传导、PI3K信号传导或其组合相关的那些)；(xxx)能够降低CD8+T细胞上一种或多种抑制性受体(例如，TIGIT、TIM
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3或LAG
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3)的表达；(xxxi)能够增加与CD8+T细胞活化和/或功能相关的一种或多种基因/蛋白质(例如，CD45RO、CD69、IL
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24、TNF
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α、穿孔素或IFN
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γ)的表达；(xxxii)能够增强CD8+T细胞杀死肿瘤细胞的能力；(xxxiii)能够增强免疫检查点抑制剂疗法的功效；(xxxiv)能够促进CD8+T细胞向肿瘤的募集；(xxxv)能够在巨噬细胞中诱导抗炎IL
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10偏斜的IL
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10/IL
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6细胞因子比率；(xxxvi)能够在巨噬细胞中诱导比供体来源的基于芽孢的组合物(即，基于芽孢的组合物)更少的炎症应答但相似的病原体防御应答；(xxxvii)能够增加抗炎介质(例如，IL
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1受体拮抗剂(IL
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1RA)、IL
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4、IL
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10、IL
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11、IL
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13、TGF
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β)的量；(xxxviii)能够减轻结肠炎症；(xxxix)能够治疗和/或预防疾病或病症，诸如与胃肠道的生态失调相关的那些；(xl)能够增加受试者中胃肠道微生物组的多样性；(xli)与参考对照(例如，未治疗的患者或治疗前的受试者)相比，能够改善受试者中的粘膜和/或上皮屏障完整性；(xlii)能够促进粘膜愈合；(xliii)能够降低感染的发生率；(xliv)能够降低受试者中对抗生素的需要；(xlv)能够增加受试者的存活概率；(xlvi)能够降低原发性癌症复发的风险；(xlvii)能够降低受试者粪便中感染的生物标志物的丰度；(xlviii)能够增加受试者粪便中施用的物种的生物标志物的丰度；(xlix)能够将大多数(例如，相对于所施用的集落形成单位的数量，所施用物种的70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％)或所有施用的物种靶向递送至受试者的肠(例如，通过包封，或通过用肠溶聚合物包被剂型的一种或多种组分)；(l)在向受试者单次施用本文所述的组合物或药物组合物后能够产生治疗益处；(li)能够与本文所述的另外的剂共同施用，而基本上不降低所施用物种的治疗益处；(lii)能够与本文所述的载体或赋形剂共同施用，而基本上不降低所施用物种的治疗益处；(liii)或其任何组合。26.如权利要求25所述的组合物，其中所述生物活性在体内调节。27.如权利要求25所述的组合物，其中所述生物活性在体外调节(例如，培养物或合成胃肠系统)。
28.如权利要求1至24中任一项所述的组合物，其中所述纯化的细菌群体包含一种或多种细菌，所述一种或多种细菌具有选自以下的一种或多种特征：(i)能够利用病原生物体所使用的碳源，所述病原体生物体诸如但不限于肠球菌属和肠杆菌科物种以及ESKAPE病原体(包括：屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属某种)；肠球菌属物种，包括但不限于粪肠球菌和屎肠球菌；肠杆菌科物种，包括但不限于肺炎克雷伯氏菌；或对万古霉素或碳青霉烯类具有耐性、耐药性或多药耐药性(MDRO)的此类物种，包括VRE、CRE(肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌、产气克雷伯氏菌、肠球菌属物种)；产生超广谱β
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内酰胺酶(ESBL)的细菌(大肠杆菌、克雷伯氏菌属物种)；或甲氧西林耐性金黄色葡萄球菌(MRSA)；(ii)当施用于受试者时能够移植；(iii)能够产生短链脂肪酸；(iv)能够产生中链脂肪酸；(v)能够产生色氨酸代谢物；(vi)能够抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)活性；(vii)能够降低用TNF
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α处理的肠上皮细胞(IEC)中的IL
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8分泌；(viii)在不存在TNF
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α的情况下在肠上皮细胞(IEC)中缺乏IL8分泌的诱导；以及其组合。29.如权利要求1至24中任一项所述的组合物，其中所述纯化的细菌群体包含一种或多种细菌，所述一种或多种细菌具有选自以下的一种或多种特征：(i)能够在上皮细胞中具有抗炎活性；(ii)不能诱导促炎活性；(iii)能够产生次级胆汁酸；(iv)能够产生色氨酸代谢物；(v)能够恢复上皮完整性；(vi)能够产生短链脂肪酸；(vii)能够抑制HDAC活性；(viii)能够产生中链脂肪酸；(ix)能够恢复定殖抗性；(x)能够减少VRE病原体携带；(xi)能够减少CRE病原体携带；(xii)能够抑制上皮细胞凋亡；(xiii)能够下调在IFN
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γ处理的结肠类器官中诱导的一种或多种基因；(xiv)能够降低一种或多种抑制性受体的表达；(xv)能够增加与CD8+T细胞活化和/或功能相关的一种或多种基因/蛋白质的表达；(xvi)能够增强CD8+T细胞杀死肿瘤细胞的能力；(xvii)能够增强免疫检查点抑制剂疗法的功效；(xviii)能够在巨噬细胞中诱导抗炎IL
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10偏斜的IL
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10/IL
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6细胞因子比率；(xix)能够在巨噬细胞中诱导比天然组合物更少的炎症应答但相似的病原体防御应答；(xx)能够减轻结肠炎症；(xxi)能够治疗和/或预防疾病或病症，诸如与胃肠道的生态失调相关的那些；(xxii)能够增加小鼠固有层上的Treg:Th1或Treg:Th17比率；以及其组合。30.如权利要求1至24中任一项所述的组合物，其中所述纯化的细菌群体包含一种或多种细菌，所述一种或多种细菌具有选自以下的一种或多种特征：(i)能够在上皮细胞中具有抗炎活性(例如，体外抑制上皮细胞中TNF
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α驱动的IL
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8分泌，下调炎症基因(例如，CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL11、ICAM1)的表达的能力)；(ii)不能诱导促炎活性；(iii)如通过原代上皮细胞单层屏障完整性测定所确定，能够恢复上皮完整性；(iv)能够抑制上皮细胞凋亡；(v)能够下调在IFN
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γ处理的结肠类器官中诱导的一种或多种基因(例如，与炎性趋化因子信号传导、NF
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κB信号传导、TNF家族信号传导、I型干扰素信号传导、II型干扰素信号传导、TLR信号传导、淋巴细胞运输、Th17细胞分化、Th2分化、细胞凋亡、炎症小体、自噬、氧化应激、MHC I类和II类抗原呈递、补体、mTor、nod样受体信号传导、PI3K信号传导或其组合相关的那些)；(vi)能够降低CD8+T细胞上一种或多种抑制性受体(例如，TIGIT、TIM
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3或LAG
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3)的表达；(vii)能够增加与CD8+T细胞活化和/或功能相关的一种或多种基因/蛋白质(例如，CD45RO、CD69、IL
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24、TNF
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α、穿孔素或IFN
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γ)的表达；(viii)能够增强CD8+T细胞杀死肿瘤细胞的能力；(ix)能够增强免疫检查点抑制剂疗法的
功效；(x)能够增加小鼠固有层上的Treg:Th1或Treg:Th17比率，以及其组合。31.如权利要求1至24中任一项所述的组合物，其中所述组合物：(i)与参考(例如，未接受本文公开的组合物的受试者中的相应参考或在施用所述组合物之前所述受试者中的相应参考)相比，增加受试者结肠中Treg的频率并且不增加Th1或Th17效应T细胞的频率，(ii)与参考(例如，未接受本文公开的组合物的受试者中的相应参考或在施用所述组合物之前所述受试者中的相应参考)相比，受试者结肠中Treg与Th1效应T细胞或Treg与Th17效应T细胞的比率，或(i)和(ii)。32.如权利要求1至31中任一项所述的组合物，其中所述纯化的细菌群体增加受试者的微生物组中芽孢形成细菌的数量和/或相对丰度。33.如权利要求1至32中任一项所述的组合物，其中所述纯化的细菌群体增加受试者的微生物组中非病原性、共生非芽孢形成细菌的数量和/或相对丰度。34.如权利要求1至33中任一项所述的组合物，其中当施用于所述受试者时，所述纯化的细菌群体的一种或多种细菌能够移植到受试者的微生物组中，其中所述移植是长期或短期移植。35.一种药物制剂，所述药物制剂包含如权利要求1至34中任一项所述的组合物和药学上可接受的赋形剂。36.如权利要求35所述的药物制剂，其中所述赋形剂包括甘油。37.如权利要求35或36所述的药物制剂，其中所述组合物是冻干的。38.如权利要求35至37中任一项所述的药物制剂，其中所述组合物被配制用于口服递送。39.如权利要求35至38中任一项所述的药物制剂，其中所述组合物是包封的。40.一...
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