设计的细菌组合物及其用途制造技术

本文提供了用于治疗和预防与疾病或病症诸如与胃肠道的生态失调相关的疾病或病症相关的并发症和副作用的细菌组合物。本文公开的细菌组合物被设计为表现出用于治疗此类疾病和病症的一种或多种功能特征。和病症的一种或多种功能特征。和病症的一种或多种功能特征。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】设计的细菌组合物及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本PCT申请要求2019年11月27日提交的美国临时申请第62/941,534号的优先权权益，该申请通过引用以其整体并入本文。
[0003]对经由EFS
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WEB以电子方式提交的序列表的引用
[0004]与本申请一起提交的ASCII文本文件(名称：4268.054PC01_Seq Listing_ST25.txt；大小：836,754字节；和创建日期：2019年11月25日)的以电子方式提交的序列表的内容以引用的方式整体并入本文。


[0005]本公开涉及被设计成具有某些功能特征的细菌组合物，所述细菌组合物可用于治疗和/或预防一系列疾病和病症，如与胃肠微生物组的生态失调相关的疾病和病症(例如，炎性肠病(IBD)，例如溃疡性结肠炎和某些癌症)。
[0006]专利技术背景
[0007]健康肠道微生物群对于个体的整体健康至关重要。因此，肠道微生物群的生态失调已牵涉于许多疾病和病症的发病机制中，如炎性肠病(例如，结肠炎)、肠易激综合症、乳糜泻、过敏、哮喘、代谢综合征、心血管疾病和肥胖症。Carding，S.等人，Micro Ecol Health Dis 26(2015)。
[0008]治疗生态失调相关疾患的方法包括粪便微生物组移植(FMT)，其可为胃肠道(GI)提供微生物。然而，粪便移植存在许多问题，包括与安全性和递送方法有关的问题，如基于鼻
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十二指肠、经结肠镜检查或灌肠的方法，所述方法通常需要进行临床检查并且可能引入不良事件。由于捐献粪便供移植的个体之间的可变性，使用FMT进行治疗可能固有地不一致。FMT方法还引入被病原生物体感染的风险，包括源物质中的病毒、细菌、真菌和原生生物。此外，可能存在与捐赠的粪便的稳定性和储存有关(例如，与细菌物种的存活有关)的问题。一些使用在胶囊中递送的粪便细菌的治疗要求患者服用大量胶囊，这对胃肠道疾病患者可能是困难的，并且可能降低对完整治疗的依从性。
[0009]因此，需要组合物，所述组合物递送含有足够复杂性的培养细菌的一致产品并且能够表现出可用于治疗生态失调或生态失调相关疾患的关键功能特征。

技术实现思路

[0010]本文提供了一种包含第一纯化的细菌群体和第二纯化的细菌群体的组合物，其中所述第一纯化的细菌群体包含一种或多种选择的细菌，所述细菌具有与SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQ ID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：160、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：203、SEQ ID NO：104、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：150、SEQ ID NO：175、SEQ ID NO：158、SEQ ID NO：210或SEQ ID NO：106中列出的16S rDNA序列至少
97％、至少97.5％、至少98％、至少98.5％、至少99％、至少99.5％或100％同一的16S rDNA序列，并且其中所述第二纯化的细菌群体包含一种或多种细菌，所述细菌具有选自由以下组成的组的一种或多种特征：(i)当施用至受试者时能够移植，(ii)能够具有抗炎活性，(iii)不能诱导促炎活性，(iv)能够产生次级胆汁酸，(v)能够产生色氨酸代谢物，(vi)如通过原代上皮细胞单层屏障完整性测定所确定，能够恢复上皮完整性，(vii)能够与炎性肠病的缓解相关，(viii)能够产生短链脂肪酸，(ix)能够抑制HDAC活性，(x)能够产生中链脂肪酸，(xi)能够表达过氧化氢酶活性，(xii)能够具有α
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岩藻糖苷酶活性，(xiii)能够诱导Wnt活化，(xiv)能够产生B维生素，(xv)能够调节内源性大麻素的宿主代谢，(xvi)能够产生多胺和/或调节多胺的宿主代谢，(xvii)能够降低粪便鞘脂水平，(xviii)能够调节犬尿氨酸的宿主产生，(xix)能够降低粪便钙卫蛋白水平，(xx)不能活化toll样受体途径(例如，TLR4或TLR5)，(xxi)能够活化toll样受体途径(例如，TLR2)，(xxii)不能产生熊去氧胆酸，(xxiii)能够与炎性肠病的临床未缓解不相关，(xxiv)能够抑制肠上皮细胞的凋亡，(xxv)能够在巨噬细胞中诱导抗炎性IL
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10
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偏态的IL
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10/IL
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6细胞因子比率，(xxvi)能够不诱导巨噬细胞中促炎性IL
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6、TNFa、IL
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1b、IL
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23或IL
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12的产生或基因表达，(xxvii)能够下调在经IFN
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γ处理的结肠类器官中诱导的一种或多种基因(例如，与炎症趋化因子信号传导、NF
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κB信号传导、TNF家族信号传导、I型干扰素信号传导、II型干扰素信号传导、TLR信号传导、淋巴细胞运输、Th17细胞分化、Th1分化、Th2分化、凋亡、炎症小体(inflammasome)、自噬、氧化应激、MHC I类和II类抗原呈递、补体、mTor、nod样受体信号传导、PI3K信号传导或其组合相关的那些)，(xxix)能够产生IL
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18，(xxx)能够诱导抗原呈递细胞的活化，(xxxi)能够降低T细胞上一种或多种抑制性受体(例如，TIGIT、TIM
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3或LAG
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3)的表达，(xxxii)能够增加与T细胞活化和/或功能相关的一种或多种基因/蛋白质(例如，CD45RO、CD69、IL
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24、TNF
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α、穿孔素或IFN
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γ)的表达，(xxxiii)能够增强CD8+T细胞杀伤肿瘤细胞的能力，(xxxiv)能够增强免疫检查点抑制剂疗法的功效，(xxxv)能够减少结肠炎症，(xxxvi)能够促进CD8+T细胞向肿瘤募集，以及(xxxvii)它们的任何组合。
[0011]本文还提供了一种包含第一纯化的细菌群体和第二纯化的细菌群体的组合物，其中所述第一细菌群体包含一种或多种细菌，所述细菌具有与SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：SEQ ID NO：166、SEQ ID NO：167、SEQ ID NO：168、SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：176、SEQ ID NO：177、SEQ ID NO：178或SEQ ID NO：137中列出的16S rDNA序列至少97％、至少97.5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含第一纯化的细菌群体和第二纯化的细菌群体的组合物，其中所述第一纯化的细菌群体包含一种或多种细菌，所述细菌具有与SEQ ID NO:215、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:114、SEQ ID NO:115、SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:160、SEQ ID NO:186、SEQ ID NO:203、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:189、SEQ ID NO:187、SEQ ID NO:207、SEQ ID NO:190、SEQ ID NO:191、SEQ ID NO:211、SEQ ID NO:209、SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:150、SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:158、SEQ ID NO:210或SEQ ID NO:106中列出的16S rDNA序列至少97％、至少97.5％、至少98％、至少98.5％、至少99％、至少99.5％或100％同一的16S rDNA序列，并且其中所述第二纯化的细菌群体包含一种或多种细菌，所述细菌具有选自由以下组成的组的一种或多种特征：(i)当施用至受试者时能够移植，(ii)能够具有抗炎活性，(iii)不能诱导促炎活性，(iv)能够产生次级胆汁酸，(v)能够产生色氨酸代谢物，(vi)如通过原代上皮细胞单层屏障完整性测定所确定，能够恢复上皮完整性，(vii)能够与炎性肠病的缓解相关，(viii)能够产生短链脂肪酸，(ix)能够抑制HDAC活性，(x)能够产生中链脂肪酸，(xi)能够表达过氧化氢酶活性，(xii)能够具有α
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岩藻糖苷酶活性，(xiii)能够诱导Wnt活化，(xiv)能够产生B维生素，(xv)能够调节内源性大麻素的宿主代谢，(xvi)能够产生多胺和/或调节多胺的宿主代谢，(xvii)能够降低粪便鞘脂水平，(xviii)能够调节犬尿氨酸的宿主产生，(xix)能够降低粪便钙卫蛋白水平，(xx)不能活化toll样受体途径(例如，TLR4或TLR5)，(xxi)能够活化toll样受体途径(例如，TLR2)，(xxii)不能产生熊去氧胆酸，(xxiii)能够与炎性肠病的临床未缓解不相关，(xxiv)能够抑制肠上皮细胞的凋亡，(xxv)能够在巨噬细胞中诱导抗炎性IL
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偏态的IL
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10/IL
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6细胞因子比率，(xxvi)能够不诱导巨噬细胞中促炎性IL
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6、TNFa、IL
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1b、IL
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23或IL
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12的产生或基因表达，(xxvii)能够下调在经IFN
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γ处理的结肠类器官中诱导的一种或多种基因(例如，与炎症趋化因子信号传导、NF
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κB信号传导、TNF家族信号传导、I型干扰素信号传导、II型干扰素信号传导、TLR信号传导、淋巴细胞运输、Th17细胞分化、Th1分化、Th2分化、凋亡、炎症小体、自噬、氧化应激、MHC I类和II类抗原呈递、补体、mTor、nod样受体信号传导、PI3K信号传导或其组合相关的那些)，(xxix)能够产生IL
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18，(xxx)能够诱导抗原呈递细胞的活化，(xxxi)能够降低T细胞上一种或多种抑制性受体(例如，TIGIT、TIM
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3或LAG
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3)的表达，(xxxii)能够增加与T细胞活化和/或功能相关的一种或多种基因/蛋白质(例如，CD45RO、CD69、IL
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24、TNF
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α、穿孔素或IFN
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γ)的表达，(xxxiii)能够增强CD8+ T细胞杀伤肿瘤细胞的能力，(xxxiv)能够增强免疫检查点抑制剂疗法的功效，(xxxv)能够减少结肠炎症，(xxxvi)能够促进CD8+ T细胞向肿瘤募集，以及(xxxvii)它们的任何组合。2.一种包含第一纯化的细菌群体和第二纯化的细菌群体的组合物，其中所述第一细菌群体包含一种或多种细菌，所述细菌具有与SEQ ID NO:118、SEQ ID NO:166、SEQ ID NO:167、SEQ ID NO:168、SEQ ID NO:169、SEQ ID NO:176、SEQ ID NO:177、SEQ ID NO:178或SEQ ID NO:137中列出的16S rDNA序列至少97％、至少97.5％、至少98％、至少98.5％、至少99％、至少99.5％或100％同一的16S rDNA序列，并且其中所述第二纯化的细菌群体包含一种或多种细菌，所述细菌具有选自由以下组成的组的一种或多种特征：(i)当施用至受试者时能够移植，(ii)能够具有抗炎活性，(iii)不能诱导促炎活性，(iv)能够产生次级胆汁酸，(v)能够产生色氨酸代谢物，(vi)如通过原代上
皮细胞单层屏障完整性测定所确定，能够恢复上皮完整性，(vii)能够与炎性肠病的缓解相关，(viii)能够产生短链脂肪酸，(ix)能够抑制HDAC活性，(x)能够产生中链脂肪酸，(xi)能够表达过氧化氢酶活性，(xii)能够具有α
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岩藻糖苷酶活性，(xiii)能够诱导Wnt活化，(xiv)能够产生B维生素，(xv)能够调节内源性大麻素的宿主代谢，(xvi)能够产生多胺和/或调节多胺的宿主代谢，(xvii)能够降低粪便鞘脂水平，(xviii)能够调节犬尿氨酸的宿主产生，(xix)能够降低粪便钙卫蛋白水平，(xx)不能活化toll样受体途径(例如，TLR4或TLR5)，(xxi)能够活化toll样受体途径(例如，TLR2)，(xxii)不能产生熊去氧胆酸，(xxiii)能够与炎性肠病的临床未缓解不相关，(xxiv)能够抑制肠上皮细胞的凋亡，(xxv)能够在巨噬细胞中诱导抗炎性IL
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偏态的IL
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6细胞因子比率，(xxvi)能够不诱导巨噬细胞中促炎性IL
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6、TNFa、IL
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1b、IL
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23或IL
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12的产生或基因表达，(xxvii)能够下调在经IFN
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γ处理的结肠类器官中诱导的一种或多种基因(例如，与炎症趋化因子信号传导、NF
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κB信号传导、TNF家族信号传导、I型干扰素信号传导、II型干扰素信号传导、TLR信号传导、淋巴细胞运输、Th17细胞分化、Th1分化、Th2分化、凋亡、炎症小体、自噬、氧化应激、MHC I类和II类抗原呈递、补体、mTor、nod样受体信号传导、PI3K信号传导或其组合相关的那些)，(xxix)能够产生IL
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18，(xxx)能够诱导抗原呈递细胞的活化，(xxxi)能够降低T细胞上一种或多种抑制性受体(例如，TIGIT、TIM
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3或LAG
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3)的表达，(xxxii)能够增加与T细胞活化和/或功能相关的一种或多种基因/蛋白质(例如，CD45RO、CD69、IL
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24、TNF
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α、穿孔素或IFN
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γ)的表达，(xxxiii)能够增强CD8+ T细胞杀伤肿瘤细胞的能力，(xxxiv)能够增强免疫检查点抑制剂疗法的功效，(xxxv)能够减少结肠炎症，(xxxvi)能够促进CD8+ T细胞向肿瘤募集，以及(xxxvii)它们的任何组合。3.一种包含第一纯化的细菌群体和第二纯化的细菌群体的组合物，其中所述第一细菌群体包含一种或多种细菌，所述细菌具有与SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:137、SEQ ID NO:111或SEQ ID NO:103中列出的16S rDNA序列至少97％、至少97.5％、至少98％、至少98.5％、至少99％、至少99.5％或100％同一的16S rDNA序列，并且其中所述第二纯化的细菌群体包含一种或多种细菌，所述细菌具有选自由以下组成的组的一种或多种特征：(i)当施用至受试者时能够移植，(ii)能够具有抗炎活性，(iii)不能诱导促炎活性，(iv)能够产生次级胆汁酸，(v)能够产生色氨酸代谢物，(vi)如通过原代上皮细胞单层屏障完整性测定所确定，能够恢复上皮完整性，(vii)能够与炎性肠病的缓解相关，(viii)能够产生短链脂肪酸，(ix)能够抑制HDAC活性，(x)能够产生中链脂肪酸，(xi)能够表达过氧化氢酶活性，(xii)能够具有α
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岩藻糖苷酶活性，(xiii)能够诱导Wnt活化，(xiv)能够产生B维生素，(xv)能够调节内源性大麻素的宿主代谢，(xvi)能够产生多胺和/或调节多胺的宿主代谢，(xvii)能够产生鞘脂，(xviii)能够调节犬尿氨酸的宿主产生，(xix)能够降低粪便钙卫蛋白水平，(xx)不能活化toll样受体途径(例如，TLR4或TLR5)，(xxi)能够活化toll样受体途径(例如，TLR2)，(xxii)不能产生熊去氧胆酸，(xxiii)能够与炎性肠病的临床未缓解不相关，(xxiv)能够抑制肠上皮细胞的凋亡，(xxv)能够在巨噬细胞中诱导抗炎性IL
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偏态的IL
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10/IL
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6细胞因子比率，(xxvi)能够不诱导巨噬细胞中促炎性IL
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6、TNFa、IL
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1b、IL
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23或IL
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12的产生或基因表达，(xxvii)能够下调在经IFN
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γ处理的结肠类器官中诱导的一种或多种基因(例如，与炎症趋化因子信号传导、NF
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κB信号传导、TNF家族信号传导、I型干扰素信号传导、II型干扰素信号传导、TLR信号传导、淋巴细胞运
输、Th17细胞分化、Th1分化、Th2分化、凋亡、炎症小体、自噬、氧化应激、MHC I类和II类抗原呈递、补体、mTor、nod样受体信号传导、PI3K信号传导或其组合相关的那些)，(xxix)能够产生IL
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18，(xxx)能够诱导抗原呈递细胞的活化，(xxxi)能够降低T细胞上一种或多种抑制性受体(例如，TIGIT、TIM
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3或LAG
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3)的表达，(xxxii)能够增加与T细胞活化和/或功能相关的一种或多种基因/蛋白质(例如，CD45RO、CD69、IL
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24、TNF
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α、穿孔素或IFN
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γ)的表达，(xxxiii)能够增强CD8+ T细胞杀伤肿瘤细胞的能力，(xxxiv)能够增强免疫检查点抑制剂疗法的功效，(xxxv)能够减少结肠炎症，(xxxvi)能够促进CD8+ T细胞向肿瘤募集，以及(xxxvii)它们的任何组合。4.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种特征选自：(i)当施用至受试者时能够移植，(ii)能够具有抗炎活性，(iii)不能诱导促炎活性，(iv)能够产生次级胆汁酸，(v)能够产生色氨酸代谢物，(vi)如通过原代上皮细胞单层屏障完整性测定所确定，能够恢复上皮完整性，(vii)能够与炎性肠病的缓解相关，(viii)能够产生短链脂肪酸，(ix)能够抑制HDAC活性，(x)能够产生中链脂肪酸，或(xi)它们的任何组合。5.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种特征选自(i)能够抑制HDAC活性，(ii)能够产生短链脂肪酸，(iii)能够产生色氨酸代谢物，(iv)能够产生IL
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18，(v)能够诱导抗原呈递细胞的活化，(vi)能够降低T细胞上一种或多种抑制性受体(例如，TIGIT、TIM
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3或LAG
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3)的表达，(vii)能够增加与T细胞活化和/或功能相关的一种或多种基因/蛋白质(例如，CD45RO、CD69、IL
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24、TNF
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α、穿孔素或IFN
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γ)的表达，(viii)能够增强CD8+ T细胞杀伤肿瘤细胞的能力，(ix)能够增强免疫检查点抑制剂疗法的功效，(x)能够减少结肠炎症，(xi)能够促进CD8+ T细胞向肿瘤募集，或(xii)它们的任何组合。6.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述第二纯化的细菌群体包含长期移植物和/或短期移植物。7.如权利要求6所述的组合物，其中所述第二纯化的细菌群体包含两种、三种、四种、五种、六种、七种或更多种长期移植物。8.如权利要求6或7所述的组合物，其中所述第二纯化的细菌群体包含两种、三种或更多种短期移植物。9.如权利要求6至8中任一项所述的组合物，其中所述第一纯化的细菌群体和所述第二纯化的细菌群体的组合包含三种或更多种短期移植物和/或七种或更多种长期移植物。10.如权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述第二纯化的细菌群体包含一种或多种能够产生色氨酸代谢物的细菌。11.如权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述第二纯化的细菌群体包含一种或多种能够产生次级胆汁酸的细菌。12.如权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中所述第二纯化的细菌群体包含一种或多种能够具有抗炎活性的细菌。13.如权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中所述第二纯化的细菌群体包含一种或多种不能诱导促炎活性的细菌。14.如权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述第二纯化的细菌群体包含一种或多种能够产生短链脂肪酸的细菌。15.如权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述第二纯化的细菌群体包含一种
或多种能够产生中链脂肪酸的细菌。16.如权利要求1至15中任一项所述的组合物，其中所述第二纯化的细菌群体包含一种或多种能够抑制HDAC活性的细菌。17.如权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述第二纯化的细菌群体包含一种或多种能够降低T细胞上一种或多种抑制性受体(例如，TIGIT、TIM
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3或LAG
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3)的表达的细菌。18.如权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述第二纯化的细菌群体包含一种或多种能够增加与T细胞活化和/或功能相关的一种或多种基因/蛋白质(例如，CD45RO、CD69、IL
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24、TNF
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α、穿孔素或IFN
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γ)的表达的细菌。19.如权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中所述第二纯化的细菌群体包含一种或多种能够增强CD8+ T细胞杀伤肿瘤细胞的能力的细菌。20.如权利要求1至19中任一项所述的组合物，其中所述第二纯化的细菌群体包含一种或多种能够增强免疫检查点抑制剂疗法的功效的细菌。21.如权利要求1至20中任一项所述的组合物，其中所述第二纯化的细菌群体包含一种或多种能够促进CD8+ T细胞向肿瘤募集的细菌。22.一种包含纯化的细菌群体的组合物，其中所述纯化的细菌群体包含选自由以下组成的组的两种或更多种特征：(i)当施用至受试者时能够移植，(ii)能够具有抗炎活性，(iii)不能诱导促炎活性，(iv)能够产生次级胆汁酸，(v)能够产生色氨酸代谢物，(vi)如通过原代上皮细胞单层屏障完整性测定所确定，能够恢复上皮完整性，(vii)能够与炎性肠病的缓解相关，(viii)能够产生短链脂肪酸，(ix)能够抑制HDAC活性，(x)能够产生中链脂肪酸，(xi)能够表达过氧化氢酶活性，(xii)能够具有α
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岩藻糖苷酶活性，(xiii)能够诱导Wnt活化，(xiv)能够产生B维生素，(xv)能够调节内源性大麻素的宿主代谢，(xvi)能够产生多胺和/或调节多胺的宿主代谢，(xvii)能够降低粪便鞘脂水平，(xviii)能够调节犬尿氨酸的宿主产生，(xix)能够降低粪便钙卫蛋白水平，(xx)不能活化toll样受体途径(例如，TLR4或TLR5)，(xxi)能够活化toll样受体途径(例如，TLR2)，(xxii)不能产生熊去氧胆酸，(xxiii)能够与炎性肠病的临床未缓解不相关，(xxiv)能够抑制肠上皮细胞的凋亡，(xxv)能够在巨噬细胞中诱导抗炎性IL
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10
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偏态的IL
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10/IL
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6细胞因子比率，(xxvi)能够不诱导巨噬细胞中促炎性IL
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6、TNFa、IL
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1b、IL
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23或IL
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12的产生或基因表达，(xxvii)能够下调在经IFN
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γ处理的结肠类器官中诱导的一种或多种基因(例如，与炎症趋化因子信号传导、NF
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κB信号传导、TNF家族信号传导、I型干扰素信号传导、II型干扰素信号传导、TLR信号传导、淋巴细胞运输、Th17细胞分化、Th1分化、Th2分化、凋亡、炎症小体、自噬、氧化应激、MHC I类和II类抗原呈递、补体、mTor、nod样受体信号传导、PI3K信号传导或其组合相关的那些)，(xxix)能够产生IL
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18，(xxx)能够诱导抗原呈递细胞的活化，(xxxi)能够降低T细胞上一种或多种抑制性受体(例如，TIGIT、TIM
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3或LAG
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3)的表达，(xxxii)能够增加与T细胞活化和/或功能相关的一种或多种基因/蛋白质(例如，CD45RO、CD69、IL
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24、TNF
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α、穿孔素或IFN
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γ)的表达，(xxxiii)能够增强CD8+ T细胞杀伤肿瘤细胞的能力，(xxxiv)能够增强免疫检查点抑制剂疗法的功效，(xxxv)能够减少结肠炎症，(xxxvi)能够促进CD8+ T细胞向肿瘤募集，以及(xxxvii)它们的任何组合。23.如权利要求22所述的组合物，其中所述两种或更多种特征选自：(i)当施用至受试
者时能够移植，(ii)能够具有抗炎活性，(iii)不能诱导促炎活性，(iv)能够产生次级胆汁酸，(v)能够产生色氨酸代谢物，(vi)如通过原代上皮细胞单层屏障完整性测定所确定，能够恢复上皮完整性，(vii)能够与炎性肠病的缓解相关，(viii)能够产生短链脂肪酸，(ix)能够抑制HDAC活性，(x)能够产生中链脂肪酸，或(xi)它们的任何组合。24.如权利要求22所述的组合物，所述两种或更多种特征选自(i)能够抑制HDAC活性，(ii)能够产生短链脂肪酸，(iii)能够产生色氨酸代谢物，(iv)能够产生IL
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18，(v)能够诱导抗原呈递细胞的活化，(vi)能够降低T细胞上一种或多种抑制性受体(例如，TIGIT、TIM
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3或LAG
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3)的表达，(vii)能够增加与T细胞活化和/或功能相关的一种或多种基因/蛋白质(例如，CD45RO、CD69、IL
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24、TNF
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α、穿孔素或IFN
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γ)的表达，(viii)能够增强CD8+ T细胞杀伤肿瘤细胞的能力，(ix)能够增强免疫检查点抑制剂疗法的功效，(x)能够减少结肠炎症，(xi)能够促进CD8+ T细胞向肿瘤募集，或(xii)它们的任何组合。25.如权利要求22至24中任一项所述的组合物，其中所述纯化的细菌群体包含一种或多种细菌，所述细菌具有与SEQ ID NO:215、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:114、SEQ ID NO:115、SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:160、SEQ ID NO:186、SEQ ID NO:203、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:189、SEQ ID NO:187、SEQ ID NO:207、SEQ ID NO:190、SEQ ID NO:191、SEQ ID NO:211、SEQ ID NO:209、SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:159、SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:158、SEQ ID NO:210或SEQ ID NO:106中列出的16S rDNA序列至少97％、至少97.5％、至少98％、至少98.5％、至少99％、至少99.5％或100％同一的16S rDNA序列。26.如权利要求22至24中任一项所述的组合物，其中所述纯化的细菌群体包含一种或多种细菌，所述细菌具有与SEQ ID NO:185、SEQ ID NO:183、SEQ ID NO:161、SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:214、SEQ ID NO:184、SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:216、SEQ ID NO:217、SEQ ID NO:218、SEQ ID NO:219、SEQ ID NO:220、SEQ ID NO:221、SEQ ID NO:222、SEQ ID NO:223、SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:225、SEQ ID NO:226、SEQ ID NO:227、SEQ ID NO:166、SEQ ID NO:167、SEQ ID NO:168、SEQ ID NO:169、SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:138、SEQ ID NO:139、SEQ ID NO:140、SEQ ID NO:141、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:143、SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:145、SEQ ID NO:146、SEQ ID NO:147、SEQ ID NO:192、SEQ ID NO:176、SEQ ID NO:177、SEQ ID NO:178、SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:137、SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:199、SEQ ID NO:200、SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202、SEQ ID NO:133、SEQ ID NO:193、SEQ ID NO:194、SEQ ID NO:195、SEQ ID NO:196、SEQ ID NO:197、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:165、SEQ ID NO:136、SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:111、SEQ ID NO:164、SEQ ID NO:205、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:129、SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:162、SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118、SEQ ID NO:105、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:121、SEQ ID NO:122、SEQ ID NO:123、SEQ ID NO:170、SEQ ID NO:171、SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:173、SEQ ID NO:174、SEQ ID NO:163、SEQ ID NO:182、SEQ ID NO:135、SEQ ID NO:134、SEQ ID NO:179、SEQ ID NO:180、SEQ ID NO:181或SEQ ID NO:213中列出的16S rDNA序列至少97％、至少97.5％、至少98％、至少98.5％、至少99％、至少99.5％或100％同一的16S rDNA序列。
27.一种包含纯化的细菌群体的组合物，所述纯化的细菌群体包含两种或更多种细菌，其中所述两种或更多种细菌包含长期移植物和短期移植物。28.如权利要求27所述的组合物，其中所述纯化的细菌群体还包含一种或多种细菌，所述细菌具有选自由以下组成的组的一种或多种特征：(i)当施用至受试者时能够移植，(ii)能够具有抗炎活性，(iii)不能诱导促炎活性，(iv)能够产生次级胆汁酸，(v)能够产生色氨酸代谢物，(vi)如通过原代上皮细胞单层屏障完整性测定所确定，能够恢复上皮完整性，(vii)能够与炎性肠病的缓解相关，(viii)能够产生短链脂肪酸，(ix)能够抑制HDAC活性，(x)能够产生中链脂肪酸，(xi)能够表达过氧化氢酶活性，(xii)能够具有α
‑
岩藻糖苷酶活性，(xiii)能够诱导Wnt活化，(xiv)能够产生B维生素，(xv)能够调节内源性大麻素的宿主代谢，(xvi)能够产生多胺和/或调节多胺的宿主代谢，(xvii)能够降低粪便鞘脂水平，(xviii)能够调节犬尿氨酸的宿主产生，(xix)能够降低粪便钙卫蛋白水平，(xx)不能活化toll样受体途径(例如，TLR4或TLR5)，(xxi)能够活化toll样受体途径(例如，TLR2)，(xxii)不能产生熊去氧胆酸，(xxiii)能够与炎性肠病的临床未缓解不相关，(xxiv)能够抑制肠上皮细胞的凋亡，(xxv)能够在巨噬细胞中诱导抗炎性IL
‑
10
‑
偏态的IL
‑
10/IL
‑
6细胞因子比率，(xxvi)能够不诱导巨噬细胞中促炎性IL
‑
6、TNFa、IL
‑
1b、IL
‑
23或IL
‑
12的产生或基因表达，(xxvii)能够下调在经IFN
‑
γ处理的结肠类器官中诱导的一种或多种基因(例如，与炎症趋化因子信号传导、NF
‑
κB信号传导、TNF家族信号传导、I型干扰素信号传导、II型干扰素信号传导、TLR信号传导、淋巴细胞运输、Th17细胞分化、Th1分化、Th2分化、凋亡、炎症小体、自噬、氧化应激、MHC I类和II类抗原呈递、补体、mTor、nod样受体信号传导、PI3K信号传导或其组合相关的那些)，(xxix)能够产生IL
‑
18，(xxx)能够诱导抗原呈递细胞的活化，(xxxi)能够降低T细胞上一种或多种抑制性受体(例如，TIGIT、TIM
‑
3或LAG
‑
3)的表达，(xxxii)能够增加与T细胞活化和/或功能相关的一种或多种基因/蛋白质(例如，CD45RO、CD69、IL
‑
24、TNF
‑
α、穿孔素或IFN
‑
γ)的表达，(xxxiii)能够增强CD8+ T细胞杀伤肿瘤细胞的能力，(xxxiv)能够增强免疫检查点抑制剂疗法的功效，(xxxv)能够减少结肠炎症，(xxxvi)能够促进CD8+ T细胞向肿瘤募集，以及(xxxvii)它们的任何组合。29.如权利要求28所述的组合物，其中所述一种或多种特征选自：(i)当施用至受试者时能够移植，(ii)能够具有抗炎活性，(iii)不能诱导促炎活性，(iv)能够产生次级胆汁酸，(v)能够产生色氨酸代谢物，(vi)如通过原代上皮细胞单层屏障完整性测定所确定，能够恢复上皮完整性，(vii)能够与炎性肠病的缓解相关，(viii)能够产生短链脂肪酸，(ix)能够抑制HDAC活性，(x)能够产生中链脂肪酸，或(xi)它们的任何组合。30.如权利要求28所述的组合物，其中所述一种或多种特征选自(i)能够抑制HDAC活性，(ii)能够产生短链脂肪酸，(iii)能够产生色氨酸代谢物，(iv)能够产生IL
‑
18，(v)能够诱导抗原呈递细胞的活化，(vi)能够降低T细胞上一种或多种抑制性受体(例如，TIGIT、TIM
‑
3或LAG
‑
3)的表达，(vii)能够增加与T细胞活化和/或功能相关的一种或多种基因/蛋白质(例如，CD45RO、CD69、IL
‑
24、TNF
‑
α、穿孔素或IFN
‑
γ)的表达，(viii)能够增强CD8+ T细胞杀伤肿瘤细胞的能力，(ix)能够增强免疫检查点抑制剂疗法的功效，(x)能够减少结肠炎症，(xi)能够促进CD8+ T细胞向肿瘤募集，或(xii)它们的任何组合。31.如权利要求22至30中任一项所述的组合物，其中所述纯化的细菌群体包含两种、三种、四种、五种、六种、七种或更多种长期移植物。
32.如权利要求22至31中任一项所述的组合物，其中所述纯化的细菌群体包含两种、三种、四种、五种、六种、七种或更多种短期移植物。33.如权利要求22至32中任一项所述的组合物，其中所述纯化的细菌群体包含三种或更多种短期移植物和/或七种或更多种长期移植物。34.如权利要求22至33中任一项所述的组合物，其中所述纯化的细菌群体包含一种或多种能够产生色氨酸代谢物的细菌。35.如权利要求22至34中任一项所述的组合物，其中所述纯化的细菌群体包含一种或多种能够产生次级胆汁酸的细菌。36.如权利要求22至35中任一项所述的组合物，其中所述纯化的细菌群体包含一种或多种能够具有抗炎活性的细菌。37.如权利要求22至36中任一项所述的组合物，其中所述纯化的细菌群体包含一种或多种不能诱导促炎活性的细菌。38.如权利要求22至37中任一项所述的组合物，其中所述纯化的细菌群体包含一种或多种能够产生短链脂肪酸的细菌。39.如权利要求22至38中任一项所述的组合物，其中所述纯化的细菌群体包含一种或多种能够产生中链脂肪酸的细菌。40.如权利要求22至39中任一项所述的组合物，其中所述纯化的细菌群体包含一种或多种能够抑制HDAC活性的细菌。41.如权利要求1至26和28至40中任一项所述的组合物，其中所述色氨酸代谢物包括吲哚、3
‑
甲基吲哚、吲哚丙烯酸酯或它们的任何组合。42.如权利要求41所述的组合物，其中所述色氨酸代谢物是吲哚。43.如权利要求41或42所述的组合物，其中所述色氨酸代谢物是3
‑
甲基吲哚。44.如权利要求1至26和28至43所述的组合物，其中所述能够产生次级胆汁酸的细菌具有7α
‑
脱羟基酶活性。45.如权利要求1至26和28至44所述的组合物，其中所述能够产生次级胆汁酸的细菌具有胆盐水解酶(BSH)活性。46.如权利要求1至21中任一项所述的组合物，其中所述第一纯化的细菌群体和/或所述第二纯化的细菌群体不包含具有7b
‑
羟基类固醇脱氢酶(7b
‑
HSDH)活性的细菌。47.如权利要求22至46中任一项所述的组合物，其中所述纯化的细菌群体不包含具有7b
‑
羟基类固醇脱氢酶(7b
‑
HSDH)活性的细菌。48.如权利要求1至26和28至47中任一项所述的组合物，其中所述次级胆汁酸包括脱氧胆酸(DCA)、3α12
‑
氧代
‑
脱氧胆酸、3β12α
‑
脱氧胆酸(3
‑
异脱氧胆酸)、7α3
‑
氧代
‑
鹅脱氧胆酸、石胆酸(LCA)、3
‑
氧代LCA或它们的任何组合。49.如权利要求1至26和28至48中任一项所述的组合物，其中所述能够具有抗炎活性的细菌包括(i)能够产生短链脂肪酸的细菌，(ii)能够抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)活性的细菌，(iii)能够在体外抑制上皮细胞中TNF
‑
α驱动的IL
‑
8分泌的细菌，(iv)能够抑制NF
‑
kB和NF
‑
kB靶基因，(v)能够下调在经IFN
‑
γ处理的结肠类器官中诱导的一种或多种基因(例如，与炎症趋化因子信号传导、NF
‑
κB信号传导、TNF家族信号传导、I型干扰素信号传导、II型干扰素信号传导、TLR信号传导、淋巴细胞运输、Th17细胞分化、Th1分化、Th2分化、凋亡、炎症
小体、自噬、氧化应激、MHC I类和II类抗原呈递、补体、mTor、nod样受体信号传导、PI3K信号传导或其组合相关的那些)，(vi)能够在体外诱导巨噬细胞中的抗炎性IL
‑
10产生，(vii)能够不诱导巨噬细胞中促炎性IL
‑
6、TNFa、IL
‑
1b、IL
‑
23或IL
‑
12的产生或基因表达，或(viii)它们的任何组合。50.如权利要求1至26和28至49中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种不能诱导促炎活性的细菌包括(i)不能在体外诱导上皮细胞中的IL
‑
8分泌的细菌和/或(ii)不能在体外活化Toll样受体4(TLR4)和/或Toll样受体5(TLR5)的细菌。51.如权利要求1至26和28至50中任一项所述的组合物，其中所述短链脂肪酸选自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、异丁酸酯、戊酸酯、异戊酸酯或它们的任何组合。52.如权利要求51所述的组合物，其中所述短链脂肪酸是丙酸酯。53.如权利要求51或5222所述的组合物，其中所述短链脂肪酸是丁酸酯。54.如权利要求1至26和28至53中任一项所述的组合物，其中所述中链脂肪酸包括己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、十二酸酯或它们的任何组合。55.如权利要求54所述的组合物，其中所述中链脂肪酸是己酸酯或戊酸酯。56.如权利要求6至21和27至55中任一项所述的组合物，其中所述长期移植物具有16S rDNA序列，所述16S rDNA序列与表5中提供的长期移植...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：赛里斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：