用于治疗炎症性肠病的组合物和方法技术

本文提供了可用于治疗和预防与炎症性肠病相关的并发症和副作用的细菌组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗炎症性肠病的组合物和方法对以电子方式提交的序列表的引用与本申请一起提交的ASCII文本文件(名称：4268.014PC01_SequenceListing_ST25.txt；大小：8,737字节；以及创建日期：2019年3月29日)中的以电子方式提交的序列表的内容以引用的方式整体并入本文。专利
本公开涉及在向受试者施用时可调节胆汁酸的水平的细菌组合物。所述细菌组合物可用于治疗和/或预防与炎症性肠病相关的并发症和副作用。专利技术背景炎症性肠病(IBD)是一种特征在于肠或结肠炎症的慢性胃肠道病症。IBD的症状可变化，但通常包括腹部痉挛、持续腹泻以及结肠直肠出血。IBD可具有致衰弱性，并且如果未经治疗，那么可具有危急生命的并发症。溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn'sdisease)是IBD的两种主要形式。尽管两者均是导致消化道炎症的病症，但它们关于胃肠(GI)道中炎症性反应的性质和位置有差异。溃疡性结肠炎限于结肠和肛门，并且由它引起的炎症仅影响粘膜。相比之下，克罗恩氏病可影响整个胃肠道，即从口至肛门，但它通常影响小肠的下部(回肠)。对于IBD，不存在已知的治愈方法。当前治疗选项包括药物(例如消炎剂、免疫抑制剂和抗生素)、营养补充剂和手术。尽管所述治疗可减轻疾病的体征和症状，但它们通常具有有限功效和/或不利副作用。参见例如Martinez-MontielM.P.等,ClinExpGastroenterol8:257-269(2015)；CunliffeR.N.等,AlimentPharmacolTher16(4):647-662(2002)。此外，尽管有可用的治疗选项，但IBD仍然是重大医学挑战，在世界范围内，IBD的发病率与患病率两者均在增加。M'Koma,A.E.,ClinMedInsightsGastroenterol6:33-47(2013)。因此，对于用于IBD的更安全和更有效的新治疗选项，存在强烈需要。胆汁酸连同胆固醇、磷脂和胆红素一起构成胆汁的主要成分。它们在肝中从胆固醇合成，并且从肝细胞分泌至胆小管中并随后储存在胆囊中。在摄取食物之后，胆汁流入十二指肠中，在十二指肠中，它促进对脂溶性营养物的溶解和消化。Thomas等,NatRevDrugDiscov7(8):678-693(2008)。因此，胆汁酸在传统上已被描述为对于胆固醇在胃肠道中的溶解以及对于刺激胆固醇、脂溶性维生素和脂质在肠中的吸收是重要的。HylemonP.B.等,JLipidRes50(8):1509-1520(2009)。更新近地，胆汁酸还已被描述为在许多其他生物过程中是重要的。举例来说，现时已知胆汁酸至少部分地通过G蛋白偶联受体(GPCR)(例如TGR5)与核激素受体(例如类法尼醇(farnesoid)X受体、孕烷X受体和维生素D受体)两者来起作用，并且不仅介导它们自身的生物合成，而且还介导其他脂质分子(例如胆固醇和甘油三酯)和葡萄糖的代谢。Thomas等,NatRevDrugDiscov7(8):678-693(2008)。胆汁酸还已被描述为在调节先天性免疫性与适应性免疫性两者方面起作用。ZhuC.等,ClinExpRheumatol34:25-31(2016)。因此，可调节胆汁酸水平的生物制剂可为用于IBD的有用治疗选项。
技术实现思路
本公开涉及一种包含纯化细菌群体的组合物，其中所述纯化细菌群体包含黄杆菌_SC49(Flavonifractor_SC49)、柔嫩梭菌(Clostridiumleptum)或它们的组合，并且其中所述组合物在向受试者施用时可调节次级胆汁酸的水平。在某些实施方案中，纯化细菌群体包含黄杆菌_SC49。在其他实施方案中，纯化细菌群体包含柔嫩梭菌。在其他实施方案中，纯化细菌群体包含黄杆菌_SC49与柔嫩梭菌两者。在一些实施方案中，黄杆菌_SC49包含与参考黄杆菌_SC49OTU的16SrDNA序列(SEQIDNO:1、3或4)至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一的16SrDNA序列。在一些实施方案中，柔嫩梭菌包含与参考柔嫩梭菌OTU的16SrDNA序列(SEQIDNO:2)至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一的16SrDNA序列。在一些实施方案中，次级胆汁酸包括脱氧胆酸(DCA)、3α12-氧代-脱氧胆酸、3β12α-脱氧胆酸(3-异脱氧胆酸)、7α3-氧代-鹅脱氧胆酸、石胆酸(LCA)、3-氧代LCA或它们的组合。在一些实施方案中，次级胆汁酸包括熊脱氧胆酸(UDCA)。本文还提供了一种调节有需要的受试者中次级胆汁酸的水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文公开的组合物。本公开还提供了一种改善有需要的受试者的炎症性肠病(IBD)的一种或多种体征或症状或维持有需要的受试者的IBD的缓解的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文公开的组合物。在一些实施方案中，次级胆汁酸包括脱氧胆酸(DCA)、3α12-氧代-脱氧胆酸、3β12α-脱氧胆酸(3-异脱氧胆酸)、7α3-氧代-鹅脱氧胆酸、石胆酸(LCA)、3-氧代LCA或它们的组合。在某些实施方案中，本文公开的组合物的施用使受试者中次级胆汁酸的水平增加。在一些实施方案中，相较于参考(例如未接受组合物的受试者中的相应水平)，受试者中次级胆汁酸的水平增加至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些实施方案中，次级胆汁酸的水平增加伴有IBD的缓解。在某些实施方案中，在体外，次级胆汁酸可使脂多糖(LPS)刺激的单核细胞中TNF-α的产生降低，和/或使脂多糖(LPS)刺激的单核细胞中IL-10的产生增加。在其他实施方案中，在体外，次级胆汁酸可使LPS刺激的外周血液单核细胞(PBMC)中TNF-α的产生降低，和/或使LPS刺激的外周血液单核细胞(PBMC)中IL-10的产生增加。在一些实施方案中，在体外，次级胆汁酸可使TNFα刺激的肠上皮细胞中IL-8的产生降低。在一些实施方案中，次级胆汁酸包括熊脱氧胆酸(UDCA)。在某些实施方案中，施用使受试者中UDCA的水平降低。在一些实施方案中，相较于参考(例如未接受组合物的受试者中的相应水平)，受试者中UDCA的水平降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些实施方案中，UDCA的水平降低伴有IBD的缓解。在一些实施方案中，IBD是溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。附图说明图1显示在从不同组溃疡性结肠炎患者获得的粪便样品中测量的与7α-脱羟基酶路径相关的次级胆汁酸(即DCA、LCA、3-氧代LCA、3α12-氧代-脱氧胆酸和3β12α-脱氧胆酸)的相对浓度(以μg/g粪便样品干重计量)的比较。溃疡性结肠炎患者接受以下方案中的一者：(A)仅安慰剂；(B)安慰剂，继之以用源于健康人的粪便的芽孢群体本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含纯化细菌群体的组合物，其中所述纯化细菌群体包含黄杆菌_SC49、柔嫩梭菌或它们的组合，并且其中所述组合物在向受试者施用时能够调节次级胆汁酸的水平。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180329 US 62/650,0021.一种包含纯化细菌群体的组合物，其中所述纯化细菌群体包含黄杆菌_SC49、柔嫩梭菌或它们的组合，并且其中所述组合物在向受试者施用时能够调节次级胆汁酸的水平。


2.如权利要求1所述的组合物，其中所述纯化细菌群体包含黄杆菌_SC49。


3.如权利要求1所述的组合物，其中所述纯化细菌群体包含柔嫩梭菌。


4.如权利要求1所述的组合物，其中所述纯化细菌群体包含黄杆菌_SC49与柔嫩梭菌两者。


5.如权利要求1、2和4中任一项所述的组合物，其中所述黄杆菌_SC49包含与参考黄杆菌_SC49OTU的16SrDNA序列(SEQIDNO:1、3或4)至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一的16SrDNA序列。


6.如权利要求1以及3至5中任一项所述的组合物，其中所述柔嫩梭菌包含与参考柔嫩梭菌OTU的16SrDNA序列(SEQIDNO:2)至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一的16SrDNA序列。


7.如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述次级胆汁酸包括脱氧胆酸(DCA)、3α12-氧代-脱氧胆酸、3β12α-脱氧胆酸(3-异脱氧胆酸)、7α3-氧代-鹅脱氧胆酸、石胆酸(LCA)、3-氧代LCA或它们的组合。


8.如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述次级胆汁酸包括熊脱氧胆酸(UDCA)。


9.一种调节有需要的受试者中次级胆汁酸的水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1至8中任一项所述的组合物。


10.一种改善有需要的受试者的炎症性肠病(IBD)的一种或多种体征或症状或维持有需要的受试者的IBD的缓解的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1至8中任一项所述的组合物。


11.如权利要求9或10所述的方法，其中所述次级胆汁酸包括脱氧胆酸(DCA)、3α12-...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·南达库马尔，E·J·奥布莱恩，S·达塔，
申请(专利权)人：赛里斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US