用于增强视觉功能的组合物和方法技术

本公开提供了一种缀合物，其包含亲和剂、支链接头和两个或更多个可光致异构调控因子。本公开提供了包含所述缀合物的组合物，以及包含所述组合物的设备。本公开提供了用于增强视觉功能的方法，所述方法包括将所述缀合物施用给有需要的个体。给有需要的个体。给有需要的个体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于增强视觉功能的组合物和方法
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求2020年5月29日提交的美国临时专利申请第63/032,241号的权益，该申请通过引用整体并入本文。
[0003]关于联邦资助的研究的声明
[0004]本专利技术是根据美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)颁发的EY018241在政府支持下进行的。政府对本专利技术具有一定的权利。
[0005]引言
[0006]色素性视网膜炎(RP)由于光感受器的退化而导致失明，但不会影响其他视网膜细胞，这让人们希望在幸存的细胞中表达光活化信号传导蛋白可以恢复视力。虽然大多数努力都采用了光活化离子通道，但光活化G蛋白偶联受体(GPCR)，诸如光感受器细胞的视蛋白，代表了一种有吸引力的替代方案，它是视网膜天生的并且以高灵敏度起作用，并且可能低表达，因为它们活化放大信号级联下游的通道。事实上，最近证实视紫红质或黑视素的异位表达可恢复昏弱光下的光响应。然而，在光感受器细胞之外，视紫红质产生缓慢的光响应，而黑视素产生甚至更慢的光响应。在视紫红质的情况下，即使是在固定的视觉刺激下，动力学已经太慢而无法支持图案化视觉。
[0007]本领域需要用于增强视觉功能的组合物和方法。

技术实现思路

[0008]本公开提供了一种缀合物，其包含亲和剂、支链接头和两个或更多个可光致异构调控因子。本公开提供了包含所述缀合物的组合物，以及包含所述组合物的设备。本公开提供了用于增强视觉功能的方法，所述方法包括将所述缀合物施用给有需要的个体。
附图说明
[0009]图1A
‑
1K描绘了本公开缀合物的实施方案的合成方案。
[0010]图2A
‑
2J描绘了PORTL对mGluR2光活化的影响。
[0011]图3A
‑
3C描绘了单价BGAG
12,460
对表达大鼠SNAP
‑
mGluR2或人SNAP
‑
mGluR6的HEK293细胞中的GIRK光电流的影响。
[0012]图4A
‑
4D描绘了多支链BGAG
12,460
对HEK293细胞中GIRK通道的SNAP
‑
mGluR2活化的效力和敏感性的影响。
[0013]图5A
‑
5D描绘了在玻璃体内注射AAV2 4YF hSyn
‑
SNAP
‑
mGlu R2后，rd1小鼠的RGC中SNAP
‑
mGluR2的表达。
[0014]图6A
‑
6F描绘了视网膜神经节细胞(RGC)或ON
‑
双极细胞(ON
‑
BC)中的
4x
BGAG
12,460
:SNAP
‑
mGluR2对rd1小鼠中的避光行为的影响。
[0015]图7A
‑
7C描绘了RGC或ON
‑
BC RGC中的
4x
BGAG
12,460
:SNAP
‑
mGluR2对rd1小鼠中的学习的空间图形识别引导行为的影响。
[0016]图8A
‑
8C描绘了β
‑
环糊精中的
4x
BGAG
12,460
对SNAP
‑
mGluR2 rd1小鼠中图形识别的恢
复的影响。
[0017]图9描绘了在玻璃体内注射
4x
BGAG
12,460
后rdl小鼠中高敏度线条图形识别的恢复。
[0018]图10A
‑
10C描绘了来自具有BGAG
12,460
:SNAP
‑
mGluR2的分离的rdl视网膜的RGC或RGC中的中波锥视蛋白(MW视蛋白)的微电极阵列(MEA)记录。
[0019]图11描绘了与MW视蛋白相比，rdl小鼠的RGC中的
4x
BGAG
12,460
:SNAP
‑
mGluR2对移动显示器中的线条图形识别的恢复的影响。
[0020]图12描绘了rdl小鼠的RGC或ON
‑
BC中的
4x
BGAG
12,460
:SNAP
‑
mGluR2对新物体识别的影响。
[0021]定义
[0022]除非另外指出，否则以下术语具有以下含义。任何未定义的术语都具有其本领域公认的含义。
[0023]术语“烷基”是指单自由基支链或非支链饱和烃链，例如具有1至40个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。该术语以诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基、正癸基、十四烷基等基团为例。
[0024]术语“经取代的烷基”是指如上定义的烷基，其中烷基链中的一个或多个碳原子已经任选地被杂原子诸如
‑
O
‑
、
‑
S(O)
n
‑
(其中n为0至2)、
‑
NR
‑
(其中R是氢或烷基)置换并且具有1至5个选自以下的取代基：烷氧基、经取代的烷氧基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫醇、硫代烷氧基、经取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、
‑
SO
‑
烷基、
‑
SO
‑
芳基、
‑
SO
‑
杂芳基、
‑
SO2‑
烷基、
‑
SO2‑
芳基、
‑
SO2‑
杂芳基和
‑
NR
a
Rb，其中R
a
和R
b
可以是相同或不同的并且选自氢、任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。
[0025]术语“烷基氨基烷基”、“烷基氨基烯基”和“烷基氨基炔基”是指基团R
a
NHR
b
‑
，其中R
a
是如上定义的烷基并且R
b
是如上定义的亚烷基、亚烯基或亚炔基。
[0026]术语“烷芳基”或“芳烷基”是指基团：
‑
亚烷基
‑
芳基和
‑
经取代的亚烷基
‑
芳基，其中亚烷基、经取代的亚烷基和芳基在本文中定义。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于眼内施用的组合物，所述组合物包含：A)缀合物，其包含：a)特异性结合以下的亲和剂：i)靶配体结合多肽；或者ii)与靶配体结合多肽结合的多肽；b)支链接头；和c)两个或更多个可光致异构调控因子，每个可光致异构调控因子独立地包含：i)可光致异构基团；和ii)与所述靶配体结合多肽结合的配体；和B)适于眼内施用的药学上可接受的赋形剂。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述亲和剂包含苄基鸟嘌呤。3.如权利要求1所述的组合物，其中所述亲和剂包含氯烷烃。4.如权利要求1所述的组合物，其中所述亲和剂包含苄基胞嘧啶。5.如权利要求1所述的组合物，其中所述亲和剂包含抗体。6.如权利要求1所述的组合物，其中所述亲和剂包含适体。7.如权利要求1所述的组合物，其中所述亲和剂包含小分子或肽。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的组合物，其中所述支链接头包含两条或更多条臂，每条臂独立地包含可光致异构调控因子。9.如权利要求8所述的组合物，其中所述支链接头包含两条臂。10.如权利要求8所述的组合物，其中所述支链接头包含四条臂。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的组合物，其中所述支链接头包含式(BL)的部分：其中n是1至10的整数。12.如权利要求11所述的组合物，其中n为1。13.如权利要求11所述的组合物，其中n为3。14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的组合物，其中所述可光致异构基团包含选自以下的部分：偶氮苯、环状偶氮苯、偶氮杂芳烃、俘精酸酐、螺吡喃、三苯甲烷、硫靛、二芳基乙烯和过度拥挤的烯烃。15.如权利要求14所述的组合物，其中所述可光致异构基团包含包含偶氮苯。16.如权利要求1
‑
15中任一项所述的组合物，其中所述配体是激动剂、拮抗剂、变构调节剂或阻断剂。17.如权利要求1
‑
16中任一项所述的组合物，其中所述靶配体结合多肽选自转录调控因子、离子通道、阳离子通道、配体门控离子通道、电压门控离子通道、群体感应因子、信息素受体、神经递质受体、G蛋白偶联受体和酶。
18.如权利要求17所述的组合物，其中所述阳离子通道是钾通道、钠通道或钙通道。19.如权利要求1
‑
16中任一项所述的组合物，其中所述靶配体结合多肽是谷氨酸受体、促代谢型谷氨酸受体、离子型谷氨酸受体、离子型烟碱型乙酰胆碱受体、离子型GABA
‑
A受体、促代谢型GABA
‑
B受体、促代谢型多巴胺受体、离子型嘌呤能P2X受体、促代谢型嘌呤能P2Y受体、促代谢型血清素受体、离子型血清素受体、离子型甘氨酸受体、阳离子通道、钾通道、钙通道、钠通道、质子通道、阴离子通道或氯通道。20.如权利要求1
‑
19中任一项所述的组合物，其中所述可光致异构基团包含响应于可见光异构化的偶氮苯。21.如权利要求1
‑
20中任一项所述的组合物，其中所述配体是谷氨酸。22.如权利要求5所述的组合物，其中所述抗体是单链Fv(scFv)或纳米抗体。23.如权利要求22所述的组合物，其中所述抗体对促代谢型谷氨酸受体(mGluR)具有特异性，任选地其中所述mGluR是mGluR2、mGluR3、mGluR4、mGluR5或mGluR6。24.如权利要求1
‑
23中任一项所述的组合物，其中所述组合物是无菌且无热原的。25.如权利要求1
‑
24中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂包含环糊精。26.如权利要求25所述的组合物，其中所述环糊精是α
‑
环糊精、β
‑
环糊精、γ
‑
环糊精、羟丙基
‑
β
‑
环糊精、磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精或衍生化环糊精。27.如权利要求1
‑
26中任一项所述的组合物，其中所述缀合物包封在纳米颗粒内。28.如权利要求54所述的组合物，其中所述纳米颗粒是纳米胶束、脂质体、纳米球或纳米胶囊。29.一种用于眼内施用的组合物，所述组合物包含：A)一种系统，其包含：a)如权利要求1
‑
23中任一项所述的缀合物；b)融合多肽，其包含：i)靶配体结合多肽，其包含所述缀合物中存在的所述配体的结合位点；和ii)结合所述亲和剂的异源融合伴侣；和B)适于眼内施用的药学上可接受的赋形剂。30.如权利要求29所述的组合物，其中所述异源融合伴侣包含与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4中列出的SNAP多肽氨基酸序列具有至少80％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。31.如权利要求29所述的组合物，其中所述异源融合伴侣包含与SEQ ID NO:2中列出的CLIP多肽氨基酸序列具有至少80％氨基酸序列同一性的氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：马克斯，
类型：发明
国别省市：