依法韦仑在制备治疗前列腺癌的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了依法韦仑在制备治疗前列腺癌的药物中的应用，涉及前列腺癌技术领域。依法韦仑在制备治疗前列腺癌的药物中的应用，使用L1

【技术实现步骤摘要】
依法韦仑在制备治疗前列腺癌的药物中的应用


[0001]本专利技术涉及前列腺癌
，具体而言，涉及依法韦仑在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。

技术介绍

[0002]根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据，前列腺癌已成为全球男性中第二大常见癌症、中国排名第六的男性常见癌症。我国前列腺癌发病率远低于欧美国家，但由于早期诊断率较低，中国前列腺癌患者的死亡率远远高于发达国家。前列腺癌现有治疗方式包括手术、放疗、内分泌治疗、化疗以及新型内分泌治疗。随着前列腺癌的治疗时间的延长，由于治疗带来的压力等因素导致前列腺癌细胞不断的变异，终将进入去势抵抗即CRPC(去势抵抗性前列腺癌)阶段。前列腺癌患者确诊CRPC时高达85％有肿瘤转移，且超过80％的CRPC患者存在骨转移。mCRPC(转移性去势抵抗性前列腺癌)目前在临床上尚无治愈的选择，主要的治疗目标为延长患者生存(OS)和提高患者生活质量(QoL)。
[0003]前列腺癌细胞初始阶段的增殖需要雄激素，因此通过抑制雄激素信号传导的内分泌疗法可以一定程度阻止疾病的进展。不幸的是，在许多情况下，前列腺癌患者在经过阶段性(时间段长短具有个体差异)用药后变得对内分泌疗法产生抗性，进入“去势抵抗性前列腺癌”阶段，并开始再次进展。前列腺癌的这种再度发生的进展是由于癌细胞群体经过用药期间的筛选，其中可以利用低浓度雄激素或完全不依赖雄激素即可增殖的肿瘤细胞群体比例升高。这种激素抵抗是由两种类型的机制介导的：
[0004](1)雄激素依赖性耐药，其中癌细胞仍然依赖于雄激素信号传导但发展：(a.)雄激素受体(AR)的功能亢进(hyperactive)，只需少量或几乎不需雄激素来激活和/或(b.)雄激素的异位产生，在对激素抑制疗法不敏感的癌细胞中自主合成。
[0005](2)非雄激素依赖性耐药，部分癌细胞增殖完全独立于雄激素信号传导，因为(a.)细胞的深度去分化，通常伴有上皮
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间质转化(EMT)，这增加了肿瘤细胞的恶性并赋予其在没有雄激素的情况下增殖的能力；(b.)获得由抗凋亡蛋白的过表达介导的对细胞凋亡的抗性，抵抗通常情况下由于雄激素缺乏造成的细胞死亡。
[0006]因此，针对去势抵抗性前列腺癌的有效治疗，可以从靶向雄激素依赖性耐药机制和非雄激素依赖性耐药机制这两条途径入手，进行新药开发。
[0007]目前作为一线用药的新型内分泌疗法的作用机制基本是靶向雄激素依赖性耐药机制的。通过使用更好的AR拮抗剂(MDV3100，Medivation；恩杂鲁胺)或通过阻断癌细胞内雄激素的异位表达(醋酸阿比特龙，J&J；和TAK700，Takeda)以及同时针对两种机制(TOK
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001，TokaiPharmaceuticals)减少雄激素合成或抑制其与雄激素受体AR结合，进而抑制肿瘤细胞的增殖。
[0008]目前，以阿比特龙及恩杂鲁胺为代表的靶向异常AR通路(雄激素依赖)的新型内分泌治疗几乎是所有mCRPC的一线治疗方案。事实上，我国很多医院现面临对采取内分泌疗法
后发生耐药的mCRPC无药可用的困境。另外，尽管目前化疗、放疗、免疫治疗和靶向治疗等多学科综合疗法可以改善晚期患者的病痛，但总生存率仍偏低，迫切需要疗效更好、副作用更低的治疗晚期前列腺癌(APC)的新药来提高患者生存期和生存质量。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供依法韦仑在制备治疗前列腺癌的药物中的应用，通过靶向非雄激素依赖性耐药机制，治疗内分泌疗法耐药型前列腺癌。
[0010]本专利技术解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
[0011]本专利技术提出一种依法韦仑在制备治疗前列腺癌的药物中的应用，依法韦仑通过影响细胞形态发生、细胞生长和/或细胞凋亡过程的相关功能基因的表达抑制前列腺癌的发生和发展；依法韦仑通过信号通路CytochromeC
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Caspase9
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Caspase3
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DFF促进前列腺癌细胞的凋亡；依法韦仑通过上调TMEFF1、TAC1、TFPI2、Serpinf1基因中的一种或多种抑制前列腺癌的发生和发展；依法韦仑通过下调FN1或CTGF基因抑制前列腺癌的发生和发展。
[0012]本专利技术至少具有以下有益效果：
[0013]本专利技术开发了一种靶向LINE
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1基因座表达的逆转录酶(L1
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RT)的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)依法韦仑用于治疗癌症的方法，特别针对上皮类肿瘤(例如：前列腺癌、卵巢癌、肺癌、黑色素瘤等)。以治疗转移性内分泌疗法耐药型前列腺癌为例，给药阶段可设定在紫杉醇类化疗之前或之后，L1
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RT抑制剂靶向内分泌疗法耐药型前列腺癌肿瘤细胞的非雄激素依赖性抗性机制，可以有效延缓肿瘤进展及恶化的过程，延长受试者的总生存期。因此为当前大多靶向雄激素依赖性抗性机制的新一代内分泌疗法提供了补充。由于L1
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RT抑制剂靶向的细胞机制：即细胞去分化、EMT及细胞凋亡抵抗现象在各类癌症的病理生理学过程中均存在，因此这类药物也可能成为其他癌症类型的潜在治疗方法。本专利技术涉及的依法韦仑治疗癌症的方法可能扩展到结直肠癌，黑色素瘤和肺癌。临床前研究的小鼠动物模型的实验结果表明，依法韦仑可以抑制接种这三种肿瘤的癌细胞系的裸鼠的肿瘤进展。
附图说明
[0014]图1表示依法韦仑抑制裸鼠接种人源前列腺癌细胞后肿瘤生长的结果图；
[0015]图2表示依法韦仑抑制非雄激素依赖性及雄激素依赖性的前列腺癌细胞的增殖并促进其凋亡的结果图；
[0016]图3表示依法韦仑抑制前列腺癌细胞系DU145肿瘤细胞的克隆形成及生长的结果图；
[0017]图4表示依法韦仑给药对人类前列腺癌细胞系DU145细胞表达谱的影响；
[0018]图5表示依法韦仑给药后前列腺癌细胞系DU145的表达谱中呈现显著差异表达的基因；
[0019]图6表示依法韦仑给药通过激活Caspase信号通路促进肿瘤细胞的凋亡的结果图；
[0020]图7表示不同的依法韦仑血浆药物浓度分组对前列腺癌疾病进展(PSA水平及影像学进展)的影响结果图；
[0021]图8表示不同的依法韦仑血浆药物浓度分组对受试者无进展生存期及总生存期的影响结果图；
[0022]图9表示依法韦仑给药剂量与其在受试者体内血浆药物浓度的相关性的结果图。
具体实施方式
[0023]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
[0024]本专利技术提供依法韦仑在制备治疗前列腺癌的药物中的应用，依法韦仑通过影响细胞形态发生、细胞生长和/或细胞凋亡过程的相关功能基因的表达抑制前列腺癌的发生和发展；依法韦仑通过信号通路CytochromeC
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Caspase9
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.依法韦仑在制备治疗前列腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述依法韦仑通过影响细胞形态发生、细胞生长和/或细胞凋亡过程的相关功能基因的表达抑制前列腺癌的发生和发展；所述依法韦仑通过信号通路CytochromeC
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Caspase9
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Caspase3
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DFF促进前列腺癌细胞的凋亡；所述依法韦仑通过上调TMEFF1、TAC1、TFPI2、Serpinf1基因中的一种或多种抑制前列腺癌的发生和发展；所述依法韦仑通过下调FN1或CTGF基因抑制前列腺癌的发生和发展。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述前列腺癌包括非雄激素依赖性的前列腺癌和...

【专利技术属性】
技术研发人员：雅克，
申请(专利权)人：蓝龙药业北京有限公司，
类型：发明
国别省市：