一种1-芳基-3-芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种1

【技术实现步骤摘要】
一种1
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芳基
‑3‑
芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种1
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芳基
‑3‑
芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的制备方法，具体为利用芳基格氏试剂、[1.1.1]螺桨烷和DABSO发生反应，实现1
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芳基
‑3‑
芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的高效制备。

技术介绍

[0002]芳基亚磺酰（芳基亚砜）类化合物广泛存在于多种药物分子中，以含有氮杂环取代基的双芳基亚砜为例，具有抑制尿酸合成的作用。双环[1.1.1]戊烷作为芳基的生物电子等排体，已广泛用于药物研发。针对双芳基亚砜骨架，设计与之相对应的芳基双环[1.1.1]戊烷亚砜生物电子等排体骨架，并开发其高效合成方法，具有重要意义。
[0003]目前高效制备1
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芳基
‑3‑
芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的方法未见报道。2020年，Br
ä
se课题组报道了这类分子的多步合成路线：双环[1.1.1]戊基磺酸钠盐先与氯化亚砜反应生成双环[1.1.1]戊基亚磺酰氯中间体后，在
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78 o
C条件下与苯基溴化镁反应生成双环[1.1.1]戊烷亚砜（Chem. Eur. J, 2020, 26(19): 4242
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4245.）。传统的亚砜制备往往需要使用当量的氧化剂或是金属催化剂，在应用上存在一定限制。本专利开发了一种“一锅法”的合成策略，即利用芳基格氏试剂与[1.1.1]螺桨烷反应生成双环[1.1.1]戊基溴化镁中间体，再进一步与“SO2源”发生亲核取代反应，可高效制备1
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芳基
‑3‑
芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷。

技术实现思路

[0004]针对现有技术中存在的上述问题，本专利技术的目的在于提供一个简便、高效且成本低的合成1
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芳基
‑3‑
芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的方法。
[0005]本专利技术限定了一种1
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芳基
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芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的制备方法，包括如下步骤：1）在惰性气体保护下，将式（Ⅰ）所示的芳基格氏试剂与式（Ⅱ）所示的[1.1.1]螺桨烷于一定温度下反应，反应结束后得到芳基双环[1.1.1]戊烷溴化镁中间体溶液，冷却至室温备用；2）在惰性气体保护下，将式（Ⅲ）所示的SO2源溶于溶剂中，冰水浴下缓慢滴加步骤1）的芳基双环[1.1.1]戊烷溴化镁中间体溶液，滴完后升至室温反应，再补加式（Ⅰ）所示的芳基格氏试剂继续反应，反应结束后经后处理得到式（IV）所示的双环[1.1.1]戊烷亚砜产物，其反应方程式如下所示：
[0006]式中，R为吸电子基或供电子基，吸电子基为氯、溴、碘或氰基；供电子基为烷基，优选为甲基、乙基或叔丁基。
[0007]进一步地，本专利技术还限定了SO2源为DABSO。
[0008]进一步地，本专利技术还限定了反应的溶剂为四氢呋喃、N，N
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二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、正己烷、乙醚中的一种或两种以上混合溶剂。
[0009]进一步地，本专利技术还限定了惰性气体为氩气或氮气。
[0010]进一步地，本专利技术还限定了步骤1）的反应温度为80
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100℃，优选为100℃，反应时间为0.5
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1.5h，优选为1h。
[0011]进一步地，本专利技术还限定了步骤2）的芳基格氏试剂与芳基双环[1.1.1]戊烷磺酸盐中间体的反应时间为2
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12h，优选为4
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8 h。
[0012]进一步地，本专利技术还限定了SO2源、[1.1.1]螺桨烷和初始的芳基格氏试剂的物质的量比为1：（1
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6）：（1
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4），优选为1：4：2；补充的芳基格氏试剂与初始的芳基格氏试剂的物质的量比为1
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2：1，优选为1.5：1。
[0013]进一步地，本专利技术还限定了步骤2）中的SO2源溶液与芳基双环[1.1.1]戊烷溴化镁中间体溶液室温下反应时间为1
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3h，优选为2h。
[0014]进一步地，本专利技术还限定了步骤2）中的反应后处理过程为：向反应液中加入1M盐酸溶液淬灭反应，随后加入乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，过柱分离得到1
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芳基
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芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷。
[0015]通过采用上述技术，与现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：本专利技术将由[1.1.1]螺桨烷和芳基格氏试剂试剂反应，得到芳基双环[1.1.1]戊烷溴化镁中间体溶液，在室温下所得的双环[1.1.1]戊烷格氏试剂中间体与SO2源继续反应，实现了1
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芳基
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芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的高效制备。该反应无需添加任何催化剂，且原料成本低，具有操作简便、条件温和及反应收率高等优点。
实施方式
[0016]以下结合具体实施例来说明本专利技术的合成方案，但是本专利技术的保护范围不仅局限于此。
[0017]实例1 1
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芳基
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芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的合成
[0018]在氩气氛围下，向封管中加入苯基溴化镁（0.2 mmol）和 [1.1. l]螺桨烷（0.67 mL, 0.6 M, 0.4 mmol），在100℃油锅中反应1h后停止反应，放至室温。另取其它的反应器，加入DABSO（0.11mmol），二氯甲烷（1 mL），将上述反应液置于冰水浴中，另取长针头抽取双环戊基溴化镁反应液并在反应管中缓慢滴加（20滴/分钟）。滴加完毕后转移至室温反应2小时，补充苯基溴化镁（0.35 mmol）继续反应6小时，TLC检测反应，反应完全后，用1M盐酸溶液淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，
mL, 0.6 M, 0.1 mmol），在100℃油锅中反应1h后停止反应，放至室温。另取其它的反应器，加入DABSO（0.1mmol），二氯甲烷（1 mL），将上述反应液置于冰水浴中，另取长针头抽取双环戊基溴化镁反应液并在反应管中缓慢滴加（20滴/分钟）。滴加完毕后转移至室温反应2小时，补充芳基溴化镁（0.35 mmol）继续反应6小时，TLC检测反应，反应完全后，用1M盐酸溶液淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯（体积比为3:1）进行洗脱，得到白色固体1
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苯基
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苯基双环[1.1.1]戊烷亚砜6 mg，收率为11%。
[0024]实例5 1
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芳基
‑3‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1
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芳基
‑3‑
芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1）在惰性气体保护下，将式（Ⅰ）所示的芳基格氏试剂与式（Ⅱ）所示的[1.1.1]螺桨烷于一定温度下反应，反应结束后得到芳基双环[1.1.1]戊烷溴化镁中间体溶液，冷却至室温备用；2）在惰性气体保护下，将式（Ⅲ）所示的SO2源溶于溶剂中，冰水浴下缓慢滴加步骤1）的芳基双环[1.1.1]戊烷溴化镁中间体溶液，滴完后升至室温反应，再补加式（Ⅰ）所示的芳基格氏试剂继续反应，反应结束后经后处理得到式（IV）所示的双环[1.1.1]戊烷亚砜产物，其反应方程式如下所示：式中，R为吸电子基或供电子基，吸电子基为氯、溴、碘或氰基；供电子基为烷基，优选为甲基、乙基或叔丁基。2.根据权利要求1所述的一种1
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芳基
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芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的制备方法，其特征在于SO2源为DABSO。3.根据权利要求1所述的一种1
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芳基
‑3‑
芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的制备方法，其特征在于反应的溶剂为四氢呋喃、N，N
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二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、正己烷、乙醚中的一种或两种以上混合溶剂。4.根据权利要求1所述的一种1
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芳基
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芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的制备方法，其特征在于惰性气体为氩气或氮气。5.根据权利要求1所述的一种1
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芳基
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芳基亚磺酰基双环[1.1.1]戊烷的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：于晓慧，徐功成，兰德酉，姜昕鹏，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：