【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶细胞限制性、共刺激性、双特异性二价抗CD28抗体
[0001]本专利技术提供了一种新的双特异性抗CD28抗体形式,其是二价的并且包含两个CD28结合位点和至少一个靶标结合位点。本专利技术的双特异性抗CD28抗体由于其严格的靶细胞限制性的共刺激活性而具有令人惊讶的优势。本专利技术的双特异性CD28抗体被提供用于单独或与诱导CD3/T细胞受体信号的另一双特异性抗体组合来治疗疾病。
[0002]描述
[0003]T细胞的活化是抗原特异性免疫反应启动的核心。在过去的几十年里,已经鉴定出许多塑造这一过程的T细胞表面受体。最重要的是抗原特异性T细胞受体(TCR)/CD3复合体。当MHC分子呈递的抗原肽与TCR结合时,通过复合体的CD3部分的信号(也称为“信号一”),启动T细胞活化[1]。重要的是,为了获得有效和持续的反应,需要通过CD28、4
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1BB或Ox40等受体的另外的共刺激信号(“第二信号”)[2,3]。事实上,在缺乏此类信号的情况下,分离的TCR/CD3刺激可能最终导致T细胞无反应性或甚至死亡,因此共刺激信号似乎是有效的T细胞反应的核心先决条件[4,5]。
[0004]参与T细胞活化的表面受体的鉴定是两种功能非常相似的策略的基础,这两种策略旨在招募对抗肿瘤细胞的T细胞[6]:
[0005]·
用嵌合受体转染CAR T细胞,所述嵌合受体包含结合肿瘤相关抗原(TAA)的抗体部分和CD3分子的细胞内信号基序[7][0006]·
类似地,已经构建了与TAA以及CD3分子结合的 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.结合分子,其至少是双特异性的,包括至少两个第一抗原结合位点和至少一个第二抗原结合位点,用于受试者的疾病的治疗,其中(i)所述至少两个第一抗原结合位点能够特异性结合T细胞特异性表面糖蛋白CD28的表位,并且各自作为抗体的抗原结合片段提供,所述抗原结合片段不是Fab、F(ab')2或IgG;和(ii)所述至少一个第二抗原结合位点能够结合与在所述受试者中的所述疾病相关的细胞上或细胞中表达的抗原靶蛋白的表位,并且其中所述至少一个第二抗原结合位点衍生自抗体或抗体样分子并且包含Fab、F(ab')2或IgG;其中所述治疗包括向所述受试者施用所述结合分子。2.权利要求1的用途的结合分子,其中所述至少两个第一抗原结合位点各自作为单链Fv(scFv)提供。3.权利要求1或2的用途的结合分子,其中当在不存在表达抗原靶蛋白的第二细胞的情况下,所述结合分子与为CD28阳性免疫细胞的第一细胞(例如T细胞)接触时,不诱导CD28信号传导。4.权利要求1至3中任一项的用途的结合分子,其中抗原靶蛋白选自在与增殖性病症相关的细胞上表达的蛋白、与病原生物相关的蛋白或其他分子。5.权利要求1至4中任一项的用途的结合分子,其中所述抗原靶蛋白是内皮糖蛋白、FAB或B7H2。6.权利要求1至5中任一项的用途的结合分子,其中所述至少两个第一抗原结合位点中的每一个与所述至少一个第二抗原结合位点直接连接。7.权利要求6的用途的结合分子,其中所述结合分子包括相等数量的第一和第二抗原结合位点,并且其中所述至少两个第一抗原结合位点中的一个末端连接(通过肽键)至所述至少两个第二抗原结合位点中的一个的轻链(或备选地重链),并且其中所述至少两个第一抗原结合位点中的另一个末端连接(通过肽键)至所述至少两个第二抗原结合位点中的另一个的轻链(或备选地重链)。8.权利要求1至6中任一项的用途的结合分子,其包括至少两个第二抗原结合位点。9.权利要求1至6中任一项的用途的结合分子,其中所述结合分子包含精确且不超过两个第一抗原结合位点和精确且不超过一个或两个第二抗原结合位点。10.权利要求1至9中任一项的用途的结合分子,其中所述至少两个第一抗原结合位点结合CD28上的相同表位。11.权利要求1至10中任一项的用途的结合分子,其中所述至少两个第一抗原结合位点中的至少一个和所述至少一个第二抗原结合位点通过蛋白接头彼此连接,所述蛋白接头包含一个或多个抗体衍生的人恒定结构域。12.权利要求1至11中任一项的用途的结合分子,其中所述至少两个第一抗原结合位点包含抗体重链序列和抗体轻链序列,其各自衍生自包含在SEQ ID NO:2、3、4、5、7、8或9所示的抗体序列中的C末端结合位点,并与所述C末端结合位点竞争性结合至相同的抗原。13.权利要求1至12中任一项的用途的结合分子,其中所述至少一个第二抗原结合位点包含抗体重链序列和抗体轻链序列,其各自衍生自包含在SEQ ID NO:1和2组成的抗体中包含的N末端结合位点,并与所述N末端结合位点竞争性结合至相同的抗原。
14.权利要求1至13中任一项的用途的结合分子,其中所述结合分子特异性结合免疫细胞和与疾病相关的细胞,其中所述免疫细胞是参与细胞介导的免疫应答的免疫细胞。15.权利要求1至14中任一项的用途的结合分子,其中免疫细胞是表达CD28和CD3以及TCR的细胞。16.权利要求1至15中任一项的用途的结合分子,其中所述受试者的特征在于CD3/TCR信号传导通过治疗被激活,或内源性地响应于疾病相关抗原。17.权利要求1至16中任一项的用途的结合分子,其中所述治疗进一步包括刺激和/或活化针对与疾病相关的细胞的免疫细胞。18.权利要求1至17中任一项的用途的结合分子,其包括两个抗体重链序列和两个抗体轻链序列,并且其中(i)所述至少两个第一抗原结合位点中的一个...
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